Pada November 2017, FDA meluluskan Fasenra biologi untuk merawat asma eosinofilik
Pada bulan November 2017, FDA meluluskan biologik baru untuk rawatan tambahan asma yang teruk menengah ke keradangan eosinofilik (iaitu, asma eosinofilik) yang dipanggil benralizumab (Fasenra).
Menurut NIH, agen biologi adalah "bahan yang dibuat daripada organisma hidup atau produknya dan digunakan dalam pencegahan, diagnosis, atau rawatan kanser dan penyakit lain.
Ejen biologi termasuk antibodi, interleukin, dan vaksin. "Agen biologi juga boleh dipanggil sama ada agen biologi, dadah biologi, atau biologi.
Di seluruh dunia, kira-kira 315 juta orang mempunyai asma. Daripada orang-orang ini, antara lima dan 10 peratus mempunyai asma yang teruk dan, jika layak, boleh mendapat manfaat daripada campur tangan dengan biologi.
Bagaimana Fasenra berfungsi?
Untuk memahami bagaimana kerja Fasenra, adalah penting untuk memeriksa hubungan antara eosinofil, sejenis sel darah putih, dan asma. Biasanya, eosinofil melindungi kita daripada cacing parasit. Walau bagaimanapun, apabila diaktifkan dengan tidak sesuai, eosinofil dapat merosakkan tisu dan mengakibatkan asma. Pengeluaran dan fungsi Eosinophil dipengaruhi oleh sitokin yang dipanggil interleukin-5 (IL-5).
Fasenra adalah antibodi monoklonal aktif terhadap reseptor IL-5 yang terletak di eosinphils. Dalam artikel 2015 yang diterbitkan dalam Penyelidikan dan Pendapat Perubatan Semasa , Goldman dan pengarang bersama menyatakan: "Benralizumab [Fasenra] menginduksi pengurangan eosinofil secara langsung, cepat, dan hampir lengkap melalui sitotoksisiti sel yang bergantung kepada antibodi yang dipertingkatkan, proses apoptosis penghapusan eosinophil yang melibatkan sel pembunuh semulajadi. "Pada dasarnya, Fasenra mengantara penghapusan eosinofil.
Antibodi monoklonal yang lain terhadap IL-5-mepolizumab (Nucala) dan reslizumab (Cinqair) -mengurus IL-5 dan seterusnya menyebabkan pengurangan eosinophil melalui cara yang lebih pasif dan tidak langsung. Yang penting, seperti Fasenra, kedua-dua Nucala dan Cinqair adalah terapi tambahan.
Percubaan Klinikal ZONDA
Semasa percubaan Fasa III ZONDA, penyelidik AstraZeneca menilai sama ada pentadbiran Fasenra dapat mengurangkan keperluan untuk terapi glukokortikoid oral yang digunakan untuk mengekalkan kawalan asma pada pesakit dengan eosinofilia yang berterusan, atau peningkatan bilangan eosinofil dalam darah.
Yang penting, rawatan jangka panjang dengan sistemik, atau lisan, glukokortikoid mempunyai banyak kesan sampingan negatif yang memberi kesan kepada sistem saraf muskuloskeletal, endokrin, kardiovaskular dan saraf. Orang yang mengambil glukokortikoid oral untuk tempoh masa yang lama mengalami penurunan kualiti hidup. Malangnya, antara 32 dan 45 peratus orang yang mempunyai asma yang teruk yang telah mengambil glukokortikoid dan bronkodilator yang dihidap dosis tinggi bergantung kepada terapi glukokortikoid yang kerap (iaitu, penyelenggaraan) untuk mengawal asma mereka.
Dalam percubaan ZONDA, 369 pesakit telah didaftarkan, dan 220 pesakit ini telah rawak kepada tiga kumpulan. Semasa percubaan 28 minggu, kumpulan eksperimen pertama menerima suntikan subkutaneus Fasenra setiap empat minggu, kumpulan eksperimen kedua menerima suntikan subkutaneus Fasenra setiap lapan minggu, dan kumpulan kawalan menerima suntikan plasebo. Selain itu, para penyelidik menurunkan dos glukokortikoid oral yang diambil oleh ketiga-tiga kumpulan ke tahap minimum yang diperlukan untuk mengawal asma. Para penyelidik juga menilai kadar eksaserbasi asma tahunan, fungsi paru-paru, gejala, dan keselamatan.
Berikut adalah hasil percubaan klinikal:
- Dalam kedua-dua kumpulan eksperimen yang mengambil Fasenra, dosis minimum glucocorticoid oral median adalah 75 peratus lebih rendah daripada yang di peringkat awal.
- Dalam kumpulan plasebo, dos glukokortikoid median akhir median akhir adalah 25 peratus lebih rendah daripada yang di peringkat awal.
- Peserta yang mengambil Fasenra lebih daripada empat kali mungkin mengalami pengurangan dos glukokortikoid oral daripada mereka yang menerima plasebo.
- Dalam rejimen eksperimen yang mengambil Fasenra setiap empat minggu, kejadian tahunan peningkatan ketegangan asma menurun 55 peratus berbanding dengan kumpulan kawalan.
- Dalam rejimen eksperimen yang mengambil Fasenra setiap lapan minggu, kejadian tahunan asma exacerbations menurun 70 peratus berbanding dengan kumpulan kawalan.
- Fungsi paru yang diukur menggunakan volum ekspedisi terpaksa dalam 1 saat (FEV1) tidak jauh berbeza dengan yang mengambil Fasenra dibandingkan dengan mereka yang mengambil plasebo.
- Lima puluh peratus pesakit yang menerima dos prednison (iaitu, glucocorticoid oral), yang kurang daripada atau sama dengan 12.5 mg sehari, dapat menghentikan penggunaan glukokortikoid oral sepenuhnya semasa mengambil Fasenra.
- Langkah-langkah menilai kualiti hidup yang berkaitan dengan asma pada mereka yang mengambil Fasenra berbanding dengan mereka yang mengambil plasebo bercampur-campur. Beberapa langkah menunjukkan peningkatan dalam gejala asma, dan yang lain tidak menunjukkan perubahan berbanding pesakit yang mengambil plasebo.
- Kekerapan kejadian buruk adalah serupa dengan mereka yang mengambil Fasenra dan mereka yang mengambil plasebo, yang menunjukkan bahawa Fasenra mungkin selamat.
Jadi, apa yang dimaksudkan dengan asma yang diperkatakan? Menurut Nair dan rakan sekerja:
Ekstremitas asma ditakrifkan sebagai semakin buruk asma yang membawa kepada kenaikan sementara dalam glukokortikoid sistemik selama sekurang-kurangnya 3 hari untuk merawat gejala, lawatan departemen kecemasan akibat asma yang menyebabkan rawatan dengan glukokortikoid sistemik sebagai tambahan kepada pesakit ubat penyelenggaraan yang kerap, atau hospitalisasi pesakit di asma kerana asma.
Semasa percubaan ZONDA, 166 pesakit, atau 75 peratus, pesakit yang mengambil Fasenra mengalami sekurang-kurangnya satu kesan buruk. Berikut adalah pecahan kesan buruk yang diperhatikan semasa percubaan klinikal:
- Nasopharyngitis (17 peratus)
- Asma yang semakin teruk (13 peratus)
- Bronkitis (10 peratus)
Nota, nasofaryngitis merujuk kepada keradangan hidung dan saluran udara atas. Istilah selesema biasa merujuk kepada nasofaringitis. Bronkitis merujuk kepada keradangan saluran pernafasan yang lebih rendah, atau tiub bronkial di dalam paru-paru.
Secara keseluruhannya, 28 pesakit (13 peratus) mengalami apa yang dikatakan oleh para penyelidik kesan-kesan buruk yang "serius"-yang menjadi masalah yang paling buruk. Hanya dua pesakit yang mengambil Fasenra diperlukan untuk menghentikan dadah. Kedua-dua pesakit tersebut sebenarnya mati semasa percubaan tetapi sebab-sebab yang tidak berkaitan dengan pentadbiran Fasenra-satu pesakit meninggal akibat kegagalan jantung dan yang lain meninggal akibat radang paru-paru. (Kedua-dua pesakit ini mempunyai beberapa penyakit lain, atau komorbiditi.)
Para penyelidik menyimpulkan bahawa pada orang yang menghidap asma eosiniphil yang teruk, dos penyelenggaraan terapi glukokortikoid oral dapat dikurangkan pada mereka yang menerima Fasenra setiap lapan minggu. Yang paling penting, dalam percubaan ZONDA, para penyelidik mendapati bahawa kejadian tahunan ketegangan asma sebenarnya lebih rendah pada orang yang mengambil Fasenra setiap lapan minggu berbanding dengan yang mengambil ubat setiap empat minggu.
Ujian Klinikal Tambahan
Dalam dua ujian klinikal lain yang dipanggil SIROCCO dan CALIMA, penyelidik juga mengkaji keberkesanan Fasenra. Dalam ujian-ujian ini, yang telah diterbitkan beberapa bulan sebelum keputusan percubaan ZONDA, para penyelidik mendapati bahawa suntikan subkutaneus Fasenra setiap empat atau lapan minggu mengurangkan eksaserbasi asma, meningkatkan fungsi paru-paru (iaitu, meningkatkan nilai FEV1), kawalan gejala yang lebih baik, dan eosinofil darah habis pada pesakit yang mengira lebih daripada 300 sel / mikroliter. Lebih-lebih lagi, penyelidik mendapati bahawa walaupun ujian statistik tidak dinilai-dos Fasenra setiap lapan minggu kelihatan lebih berkesan daripada mengendalikan dadah setiap empat minggu. Yang penting, pentadbiran ubat setiap lapan minggu menurunkan beban ubat pada pesakit.
Secara mengejutkan, semasa ujian ZONDA, 20 peratus pesakit yang mengambil Fasenra tidak mengalami pengurangan dos glukokortikoid oral walaupun jumlah eosinofil darah pesakit ini sama dengan mereka yang mengalami pengurangan terbesar dalam dos glukokortikoid oral terakhir mereka. Nair dan rakan sekerja menganggap hipotesis "mungkin kehadiran eosinofilia darah tidak dapat mengenal pasti eosinofil sebagai sel effector utama dalam sesetengah pesakit."
Semasa subanalisis ujian SIROCCO dan CALIMA, Goldman dan penyelidik mengkaji sama ada Fasenra dapat mengurangkan kadar eksaserbasi asma pada pesakit tanpa mengira bilangan eosinophil. Para penyelidik mendapati bahawa orang yang mengira bilangan eosinofil yang lebih rendah adalah lebih tinggi daripada atau sama dengan 150 sel / microliter-Fasenra "mengurangkan beban penyakit dan kos penjagaan kesihatan untuk penduduk yang sukar untuk merawat ini dengan pilihan rawatan yang terhad."
Begitu juga, ujian klinikal sebelum ini menunjukkan bahawa dua antibodi anti-IL-5 lain yang ada di pasaran, Nucala dan Cinqair, adalah berkesan pada pesakit dengan bilangan eosinophil yang lebih rendah dalam darah (iaitu lebih besar daripada atau sama dengan 150 sel / mikroliter) .
Biasanya, standard emas untuk diagnosis asma eosinofilik melibatkan visualisasi keradangan dalam saluran pernafasan bronkus berdasarkan pemeriksaan biopsi atau sputum yang disebabkan. Walau bagaimanapun, prosedur ini sukar dilakukan dan memerlukan latihan khas; Oleh itu, mereka tidak kerap digunakan. Sebaliknya, doktor bergantung kepada kiraan eosinofil darah, yang walaupun memprediksi keparahan asma, tidak sempurna. Tambahan pula, bilangan eosinophil berbeza-beza bergantung kepada masa dan juga sensitif terhadap rawatan kortikosteroid.
Menurut Goldman dan pengarang bersama:
Hasil analisis semasa menggariskan kemungkinan batasan yang menentukan responden kemungkinan untuk terapi eosinophil depletion, berdasarkan kiraan eosinophil darah [300 sel / mikroliter] sahaja. Pencirian yang lebih terperinci mengenai fenotip eosinofilik melebihi jumlah eosinofil darah diperlukan yang menggunakan gabungan ciri-ciri klinikal (contohnya, polyposis hidung), bersama dengan bilangan eosinofil darah. Tuntutan eosinofil darah harus diukur pada beberapa titik masa untuk menangani masalah variabilitas yang dapat menyebabkan diagnosis yang tidak terjawab untuk pesakit yang mengalami keradangan eosinofilik.
Fasenra vs Persaingan
Pada masa ini, tidak jelas bagaimana Fasenra tumpukan terhadap ahli biologi lain yang menyasarkan IL-5: Nucala dan Cinqair. Dalam artikel yang berjudul "Benralizumab untuk rawatan asma," Saco dan penulis bersama menulis bahawa Fasenra mungkin memerlukan dos yang kurang kerap daripada Nucala dan Cinqair. Walau bagaimanapun, para penyelidik juga menulis berikut mengenai perbandingan tiga ubat tersebut:
Sesetengah penambahbaikan dalam skor gejala asma dan kualiti hidup berlaku dengan ketiga-tiga biologi, tetapi makna klinikal bagi penambahbaikan ini tidak jelas. ... Sehingga ujian rawak terkawal secara berkualiti terus membandingkan ketiga, memilih di antara mereka untuk rawatan asma eosinofilik kekal sukar.
AstraZeneca, yang merupakan pembuat Fasenra, merancang untuk membeli ubat yang lebih rendah daripada Nucala dan Cinqair, biologik tambahan IL-5 yang kini berada di pasaran. Walaupun harga ubat berbeza berdasarkan beberapa faktor, menurut beberapa anggaran, Nucala menelan kos kira-kira $ 32,500 setahun, dan Cinqair mengenakan kos yang sama. Akhirnya, kerana Fasenra boleh diberikan kurang daripada biologik lain, harga juga akan lebih rendah.
> Sumber:
> Goldman M et al. Kaitan antara kiraan eosinophil darah dan keberkesanan benralizumab bagi pesakit dengan asma yang teruk dan tidak terkawal: subanalyses daripada kajian Fasa III SIROCCO dan CALIMA. Penyelidikan dan Pendapat Perubatan Semasa . 2017; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.
> Nair P et al. Kesan Spontan Glucocorticoid Lisan dari Benralizumab di Asma yang Teruk. The New England Journal of Medicine . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.
> Saco TV et al. Benralizumab untuk rawatan asma. Tinjauan Pakar Farmakologi Klinikal. Ulasan Pakar Imunologi Klinikal . 2017; 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.
> Wardlaw AJ. Eosinophils dan Gangguan Berkaitan. Dalam: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ, Caligiuri M. eds. Williams Hematology, 9e New York, NY: McGraw-Hill