Sindrom Li-Fraumeni, atau LFS, adalah keadaan genetik yang menimbulkan predisposisi individu kepada pelbagai jenis kanser. Orang dengan LFS kerap mengembangkan kanser ini lebih awal daripada kehidupan yang biasa di kalangan penduduk umum. Terdapat juga risiko kanser kedua atau seterusnya di LFS.
Sindrom ini mula-mula dikenali di beberapa keluarga yang mengembangkan pelbagai kanser yang berbeza, terutama sarkoma, awal hidup.
Tambahan pula, ahli keluarga kelihatan lebih cenderung untuk mengembangkan kanser berbilang, baru dan berbeza sepanjang hayat. Frederick Li dan Joseph Fraumeni, Jr, adalah doktor yang mula-mula melaporkan penemuan ini pada tahun 1969, dan itulah bagaimana LFS mendapat namanya.
Kenapa Risiko Tinggi Kemberinya?
Orang dengan sindrom Li-Fraumeni mempunyai risiko kanser yang lebih tinggi kerana mereka mewarisi apa yang dikenali sebagai mutasi germline dalam gen yang penting yang dipanggil TP53.
Mutasi germline adalah perubahan genetik yang telah berlaku dalam garis kuman ibu bapa individu yang terjejas-iaitu mutasi pada mulanya berlaku di sel-sel di ovarium atau testis yang menimbulkan telur dan sperma. Mutasi dalam sel-sel ini adalah satu-satunya jenis mutasi yang boleh diluluskan terus kepada keturunan pada masa pembuahan ketika telur dan sperma bertemu untuk membentuk zigot. Oleh itu, mutasi germline akan menjejaskan setiap sel dalam tubuh anak baru; Sebaliknya, mutasi somatik berkembang di suatu tempat di suatu individu pada suatu ketika selepas pembuahan, atau banyak lagi, dan kemudiannya mempengaruhi bilangan pemboleh sel dalam tubuh.
Mutasi germline utama dalam keluarga dengan LFS adalah yang mempengaruhi fungsi gen TP53. Dalam dunia penyelidikan kanser, gen TP53 sangat kritikal sehingga ia dipanggil "penjaga genom."
TP53 adalah gen penindas tumor - iaitu gen yang melindungi sel dari satu langkah di jalan ke kanser.
Apabila gen ini mutasi sedemikian rupa sehingga tidak berfungsi seperti yang dimaksudkan, atau supaya fungsinya berkurang, sel boleh berkembang menjadi kanser, sering digabungkan dengan perubahan genetik yang lain. Ujian untuk mutasi TP53 germline pertama kali dibangun pada tahun 1990 apabila hubungan antara p53 dan LFS telah disahkan. Sejak itu, hampir 250 mutasi di seluruh gen TP53 telah dikesan.
Mutasi pada gen lain, hCHK2, juga telah dikaitkan dengan LFS, namun, kepentingannya tidak jelas. Gen hCHK2 adalah gen penindas tumor yang diaktifkan sebagai tindak balas kepada kerosakan DNA. Hanya segelintir keluarga yang membawa mutasi ini, dan mereka yang terjejas mempunyai pelbagai keganasan yang sama seperti mereka yang mempunyai mutasi TP53.
Berapa Tinggi Adakah Risiko?
Dianggarkan bahawa, secara keseluruhan, seseorang yang mempunyai LFS mempunyai peluang 50 peratus untuk mengembangkan kanser pada usia 40 tahun dan sebanyak 90 peratus peluang pada usia 60 tahun. Jika anda mempunyai LFS, risiko individu anda bergantung pada sebahagian sama ada anda lelaki atau perempuan, dengan perempuan umumnya mempunyai risiko lebih tinggi daripada lelaki.
Jika anda melihat risiko seumur hidup kanser pada lelaki dan wanita dengan LFS pada umur 50 tahun, maka risiko kanser merosot seperti berikut: 93 peratus untuk wanita dan 68 peratus untuk lelaki.
Jika mereka membina kanser, wanita juga cenderung untuk mengembangkan kanser pada usia yang lebih awal: 29 tahun, secara purata, berbanding 40 tahun pada lelaki.
Risiko yang lebih tinggi pada wanita adalah disebabkan oleh kanser payudara awal, menurut kajian oleh Mai dan rakan sekerja. Penyelidik ini juga mendapati bahawa, di kalangan wanita yang diuji positif untuk mutasi TP53, kanser payudara adalah setakat keganasan yang paling biasa. Kejadian kanser payudara terkumpul adalah kira-kira 85 peratus pada usia 60 tahun. Dalam kajian yang sama, risiko kanser payudara meningkat dengan ketara semasa wanita berusia 20-an, mengesahkan bahawa pemeriksaan kanser payudara bermula pada usia 20 tahun adalah amalan yang baik pada wanita dengan LFS.
Tahap risiko untuk mutasi TP53 adalah sebanding dengan yang dilihat pada wanita dengan mutasi germline dalam BRCA1 dan BRCA2-gen ini meningkat menjadi terkenal dengan laporan popular mengenai ujian genetik mutasi BRCA1 / 2 dan mastectomies pencegahan (oleh selebriti seperti Angelina Jolie).
Apakah Kanser Teras Terlibat?
Mana-mana kanser boleh berkembang di mana-mana individu pada bila-bila masa. Walau bagaimanapun, orang yang mempunyai LFS diketahui mempunyai diagnosis kanser awal dan risiko seumur hidup yang tinggi terhadap beberapa jenis "kanser", termasuk yang berikut:
- Osteosarcoma -jenis kanser yang paling biasa yang bermula di tulang
- Sarcomas-tisu lembut - sejenis kanser yang berkembang dari tisu tertentu, seperti lemak, otot, saraf, tisu berserabut, saluran darah, atau tisu kulit yang mendalam.
- Kanser payu dara awal
- Tumor otak
- Leukemia - kanser sel pembentuk darah
- Karsinoma korteks adrenal - kanser korteks adrenal, iaitu lapisan luar kelenjar adrenal. Kelenjar adrenal terletak di atas buah pinggang dan memainkan peranan penting dalam pelbagai fungsi hormon.
Dalam kajian 1997 oleh Kleihues, sarkoma yang paling biasa dikenalpasti di LFS adalah osteosarcoma, bersamaan dengan 12.6 peratus daripada kes, diikuti oleh tumor otak (12 peratus) dan sarcoma tisu lembut (11.6 peratus). Daripada sarcomas tisu lembut, rhabdomyosarcomas (RMS) adalah yang paling kerap dikenal pasti. Lain-lain sarcomas yang kurang kerap dilaporkan termasuk fibrosarcomas (yang tidak lagi dianggap sebagai entiti yang benar), fibroxanthomas atipikal, leiomyosarcomas, liposarcomas orbital, sarkoma sel spindle, dan sarcoma pleomorphic yang tidak dapat dibezakan. Neoplasma hematologi, atau kanser darah (seperti leukemia limfoblastik akut dan limfoma Hodgkin) dan karsinoma adrenokortikal berlaku pada kekerapan sebanyak 4.2 dan 3.6 peratus.
Oleh kerana lebih banyak keluarga dengan mutasi genetik khas LFS telah dikenal pasti, banyak lagi kanser telah terlibat.
Spektrum kanser LFS telah berkembang termasuk melanoma, paru-paru, saluran gastrousus, tiroid, ovari, dan kanser lain.
Berdasarkan penilaian tradisional, risiko mengembangkan sarcoma tisu lembut dan kanser otak kelihatannya lebih besar pada zaman kanak-kanak, sementara risiko osteosarcoma mungkin tertinggi semasa remaja, dan risiko kanser payudara wanita meningkat dengan ketara pada usia 20 tahun dan terus bertambah dewasa. Walau bagaimanapun, statistik ini berubah, kerana amalan pengujian gen-gen predisposisi telah berkembang.
Bagaimana Adakah Sindrom Li-Fraumeni Ditetapkan?
Terdapat kriteria dan definisi yang berbeza untuk sindrom ini. Ada yang lebih inklusif daripada yang lain. LFS klasik adalah definisi yang paling ketat, kerana ia memerlukan diagnosis sarcoma sebelum umur 45, manakala definisi berikutnya seperti kriteria Chompret cuba untuk melipatgandakan pengetahuan saintifik yang berkembang tentang jenis tumor dan mengenai usia pada diagnosis.
Kriteria LFS klasik:
- Anda didiagnosis dengan sarkoma (jenis kanser yang merangkumi sel-sel otot / kerangka / sendi / lemak asal) sebelum umur 45 tahun dan
- Kaunseling pertama (ibu bapa, adik-beradik atau anak) dengan mana-mana kanser yang didiagnosis sebelum umur 45 tahun dan
- Satu lagi saudara pertama atau kedua-dua darjah (termasuk ibu saudara, paman, dan banyak lagi) dengan apa-apa kanser yang didiagnosis sebelum umur 45 tahun atau sarkoma yang didiagnosis pada mana-mana umur.
Kriteria seperti Li-Fraumeni (LFL):
- Kriteria LFL memancarkan jaring yang lebih luas untuk memasukkan jenis kanser lain dan termasuk beberapa saudara-mara yang didiagnosis setelah umur 45 tahun, dan terdapat dua definisi yang berbeza digunakan:
- Definisi Birch: Anda didiagnosis dengan mana-mana kanser kanak-kanak atau sarcoma, tumor otak, atau karsinoma adrenocortical yang didiagnosis sebelum usia 45 tahun dan relatif pertama atau kedua darjah dengan kanser Li-Fraumeni tipikal (sarcoma, kanser payudara, tumor otak, adrenocortical karsinoma, atau leukemia) pada mana-mana umur dan relatif pertama atau kedua dengan mana-mana kanser sebelum umur 60 tahun.
- Definisi Eels: Anda mempunyai 2 saudara mara yang pertama atau kedua dengan keganasan yang berkaitan dengan Li-Fraumeni (sarkoma, kanser payudara, tumor otak, leukemia, tumor adrenokortikal, melanoma, kanser prostat, kanser pankreas) pada usia apa-apa.
Kriteria khompret:
- Anda mempunyai tumor kepunyaan spektrum tumor Li-Fraumeni (sarcoma tisu lembut, osteosarcoma, kanser payudara premenopausal, tumor otak, karsinoma adrenokortikal, leukemia, atau kanser paru-paru bronchoalveolar) sebelum umur 46 tahun dan sekurang-kurangnya satu pertama atau kedua- darjah relatif dengan tumor Li-Fraumeni (kecuali kanser payudara, jika anda mempunyai kanser payudara) sebelum umur 56 tahun atau dengan pelbagai tumor atau
- Anda mempunyai beberapa tumor (kecuali beberapa tumor payudara), 2 daripadanya termasuk spektrum tumor Li-Fraumeni dan yang pertama berlaku sebelum usia 46 tahun atau
- Anda didiagnosis dengan karsinoma adrenokortikal atau tumor klorin choroid, tanpa mengira sejarah keluarga.
Menurut kajian LFS oleh Schneider dan rakan sekerja, sekurang-kurangnya 70 peratus individu yang didiagnosis secara klinikal (iaitu, menggunakan definisi seperti yang disebutkan di atas) mempunyai mutasi germinal berbahaya yang dapat dikenalpasti dalam gen suppressor tumor TP53.
Pengurusan Kembara
Sekiranya individu dengan LFS membina kanser, rawatan kanser rutin disyorkan, kecuali kanser payudara, di mana mastektomi, bukan lumpektomi, disyorkan untuk mengurangkan risiko kanser payudara kedua dan juga untuk mengelakkan terapi radiasi.
Mereka yang mempunyai LFS dinasihatkan untuk mengelakkan terapi radiasi apabila mungkin untuk menghadkan risiko untuk keganasan yang disebabkan oleh radiasi sekunder. Walau bagaimanapun, apabila radiasi dianggap sebagai medikal yang diperlukan untuk meningkatkan peluang hidup daripada keganasan tertentu, ia boleh digunakan mengikut budi bicara doktor dan pesakit yang merawat.
Pemeriksaan dan Pengawasan
Terdapat permintaan yang semakin meningkat bagi para pakar untuk membentuk persetujuan tentang bagaimana keluarga dengan FLS perlu disaring dan dijaga. Malangnya, sementara sains berkembang pesat, tiada konsensus semata-mata wujud dalam semua bidang.
Kekerapan mutasi TP53 berbahaya dalam populasi umum tidak diketahui, dan frekuensi sebenar FLS tidak diketahui. Anggaran berbeza antara 1 dalam 5,000 dan 1 dalam 20,000. Memandangkan lebih banyak keluarga menjalani ujian TP53, kelaziman LFS sebenar mungkin menjadi lebih jelas.
Menangani Risiko Kanser Payudara
Di Amerika Syarikat, garis panduan Rangkaian Kanser Komprehensif Negara (NCCN) mencadangkan MRI payudara tahunan untuk umur 20-29 tahun dan MRI dan mamografi tahunan dari 30 hingga 75 tahun. Di Australia, garis panduan nasional mengesyorkan bahawa mastektomi dua hala harus ditawarkan, jika tidak, MRI payudara tahunan disyorkan dari 20 hingga 50 tahun. Schon dan rakan sekerja mengesyorkan bahawa pilihan untuk mengurangkan risiko mastectomy dua hala atau pemeriksaan payudara harus dipertimbangkan pada wanita tanpa kanser dengan mutasi dalam gen TP53 .
Cadangan NCCN
Berdasarkan penemuan bahawa risiko kanser payudara meningkat dengan ketara selepas dekad kedua, cadangan telah dimasukkan ke dalam mastektomi dua hala yang perlu dipertimbangkan dari usia 20 tahun. Risiko kanser payudara tahunan meningkat di sekitar umur 40-45 tahun dan kemudian menurun, sehingga mastektomi dua hala kurang berkemungkinan memberi manfaat kepada wanita lebih dari 60 tahun.
- Kesedaran payudara, bermula pada umur 18 tahun, dengan peperiksaan sendiri payudara yang berkala, secara berkala.
- Peperiksaan payudara klinikal, setiap 6-12 bulan, bermula pada umur 20 tahun
- Usia 20-29 tahun, pemeriksaan MRI payudara tahunan yang berbeza
- Umur 30-75 tahun, pemeriksaan MRI payudara tahunan dengan kontras dan mamogram dengan pertimbangan Tomosynthesis
- Umur> 75 tahun, pengurusan perlu dipertimbangkan secara individu.
- Bagi wanita dengan mutasi TP53 yang dirawat untuk kanser payudara, dan yang tidak mempunyai mastektomi dua hala, pemeriksaan dengan payudara tahunan MRI dan mamogram harus diteruskan seperti yang diterangkan di atas.
- Apabila pilihan untuk mastektomi mengurangkan risiko dibincangkan, harus ada nasihat mengenai tahap perlindungan, tahap risiko kanser khusus usia, pilihan pembinaan semula, dan risiko pesakit kanser lain. Aspek psikososial, sosial, dan kualiti hidup menjalani mastektomi pengurangan risiko harus dimasukkan dalam perbincangan tersebut.
Menangani Risiko Kanser Lain
Cadangan NCCN
- Ujian fizikal yang komprehensif termasuk peperiksaan neurologi dengan indeks kecurigaan yang tinggi untuk kanser jarang dan keganasan kedua dalam kanser yang terselamat setiap 6-12 bulan.
- Kolonoskopi dan endoskopi atas setiap 2-5 tahun bermula pada usia 25 tahun atau 5 tahun sebelum kanser kolon terawal dalam keluarga (yang mana lebih awal).
- Pemeriksaan dermatologi tahunan bermula pada 18 tahun.
- MRI badan keseluruhan tahunan
- MRI otak tahunan boleh dilakukan sebagai sebahagian daripada keseluruhan MRI badan atau sebagai peperiksaan yang berasingan.
Bentuk Lain Penapisan dan Pengawasan
Terdapat percubaan percubaan tomografi pelepasan positron (FDG-PET) / CT scan pada orang dewasa dengan LFS yang mengesan tumor dalam tiga daripada 15 individu. Imbasan PET-CT ini, walaupun hebat untuk mencari tumor tertentu, juga meningkatkan pendedahan radiasi setiap kali ia dilakukan, dan kaedah pengimbasan ini terhenti dan telah beralih ke MRI seluruh badan untuk orang dewasa dengan varian TP53 yang berbahaya.
Beberapa kumpulan penyelidikan telah mula menggunakan program pemeriksaan intensif termasuk MRI seluruh badan yang pesat, MRI otak, pemeriksaan ultrabunyi abdomen, dan ujian makmal fungsi kortikal adrenal. Program pengawasan jenis ini boleh meningkatkan kelangsungan hidup orang dengan LFS dengan mengesan tumor sebelum terdapat sebarang gejala, tetapi lebih banyak kajian diperlukan untuk menunjukkan bahawa rejim semacam ini berfungsi pada orang dewasa dan anak-anak dengan LFS.
Individu-individu yang mempunyai LFS telah ditanya mengenai sikap mereka terhadap pengawasan kanser, dan kebanyakannya percaya pada nilai pengawasan untuk mengesan tumor pada peringkat awal. Mereka juga melaporkan rasa kawalan dan keselamatan yang berkaitan dengan penyertaan dalam program pengawasan tetap
Menguji Kanak-kanak untuk Mutasi TP53
Adalah mungkin untuk menguji kanak-kanak dan remaja untuk mutasi khas LFS, tetapi kebimbangan telah dibangkitkan mengenai potensi risiko, faedah, dan batasan untuk melakukannya, termasuk kekurangan strategi pengawasan atau pencegahan yang terbukti, dan kebimbangan mengenai stigmatisasi dan diskriminasi.
Adalah disyorkan untuk menguji individu yang lebih muda dari usia 18 tahun untuk varian patogen TP53 dilakukan dalam satu program yang menyediakan kedua-dua maklumat pra dan ujian dan kaunseling.
> Sumber:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Pengawasan asas dalam sindrom Li-Fraumeni menggunakan pengimejan resonans magnetik seluruh badan: analisis meta [diterbitkan dalam talian 3 Ogos 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni Syndrome. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon dan Marc Tischkowitz. Implikasi klinikal mutasi germani dalam kanser payudara: TP53. Rawat Kanser Payudara Rawat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Risiko kanser pertama dan seterusnya di kalangan pembawa mutasi TP53 di kohort NCI LFS. Kanser . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Garis panduan amali klinikal NCCN dalam onkologi 1.2018 - 3 Oktober 2017: Penilaian risiko tinggi genetik / famili: payudara dan ovari. Garis Panduan Amalan Klinikal NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009 versi kritikan Chompret untuk sindrom Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.