Beberapa kemajuan ATO yang perlu anda ketahui
Arsenik trioksida - juga dikenali sebagai ATO, atau trisenok - merupakan rawatan antikanser untuk subtipe leukemia myeloid akut yang dikenali sebagai leukemia promyelocytic akut, atau APL . Subjenis leukemia ini juga dikenali sebagai "subtipe M3" leukemia myeloid akut.
Keputusan menggunakan ATO dalam rawatan pesakit yang baru didiagnosis dengan risiko APL yang rendah ke-pertengahan telah sangat baik.
Kejayaan ini juga telah mendorong penyelidikan saintifik menyiasat kemungkinan penggunaan ATO dalam banyak kanser selain APL, termasuk keganasan tanpa leukemia seperti kanser koloni metastatik dan tumor otak , glioblastoma multiforme.
ATO sering digabungkan dengan asid retinoik semua-trans (ATRA), agen retinoid yang digunakan dalam rawatan leukemia promyelocytic akut. Sebatian retinoid boleh mengikat reseptor pada sel untuk mempunyai tindakan penting pada kitaran hayat selular. Gabungan ATRA ditambah ATO telah terbukti lebih baik daripada ATRA ditambah kemoterapi dalam rawatan pesakit risiko standard dengan leukemia promyelocytic akut yang baru didiagnosis (APL).
Bagaimana Kerja ATO?
Mekanisme tindakan ATO tidak difahami sepenuhnya.
Dalam kajian makmal sel-sel leukemia promyelocytic manusia, ATO menyebabkan perubahan dalam penampilan sel-sel serta pemecahan dalam DNA-kedua-duanya menunjukkan proses yang dikenali sebagai apoptosis, atau kematian sel yang diprogram.
ATO juga menyebabkan kerosakan pada protein fusion yang dibuat oleh sel promyelocytic ini, yang dikenali sebagai Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Protein Fusion adalah protein yang dihasilkan melalui gabungan dua atau lebih gen yang asalnya dikodkan untuk protein berasingan.
ATO untuk APL
ATO diluluskan untuk digunakan dalam rawatan kes-kes tertentu leukemia promyelocytic akut , atau APL, seperti berikut:
- Baru-baru ini didiagnosis APL berisiko rendah ke peringkat, di mana ATO digunakan dalam kombinasi dengan as-all-trans-retinoic acid, atau ATRA.
- APL yang berulang / refraktori, pada orang yang rawatan sebelumnya termasuk retinoid dan kemoterapi, dengan adanya perubahan genetik tertentu dalam sel - sel kanser - t (15; 17) translocation dan / atau kehadiran leukemia pro-myelocytic / asid retinoik -receptor-alpha (PML / RAR-alpha).
Sel darah putih seseorang (WBC) dikira pada persembahan, atau pada masa penilaian awal dan diagnosis APL, sering digunakan untuk membuat kumpulan risiko APL ini, di mana kategori-kategori berikut digunakan:
- APL yang berisiko rendah atau pertengahan = Kiraan awal WBC ≤10,000 / microL;
- APL berisiko tinggi = count awal WBC> 10,000 / microL.
Keselamatan dan keberkesanan ATO pada kanak-kanak berumur sehingga 17 tahun tidak ditubuhkan. Tiada data disediakan untuk kanak-kanak di bawah umur 5 tahun, dan data adalah terhad pada kanak-kanak yang lebih tua: dalam satu analisis, tujuh pesakit di bawah usia 18 tahun (jarak 5 hingga 16 tahun) dirawat dengan ATO pada dos yang disyorkan sebanyak 0.15 mg / kg / hari, dan lima pesakit mencapai respons lengkap.
Kadar tindak balas subtipe AML yang lain kepada ATO belum diperiksa. Kajian dengan ATO sedang berjalan, dan pada masa akan datang, mungkin terdapat pelbagai aplikasi tambahan untuk agen ini dalam rawatan kanser.
ATO + ATRA sebagai Terapi Induksi
Rawatan APL berbeza daripada jenis AML yang lain. Langkah pertama rawatan, yang dikenali sebagai induksi, bertujuan untuk membawa pengampunan dan melibatkan memaksa sel-sel abnormal APL, promelelosit, untuk membesar ke dalam sel yang lebih normal.
Asma semua-trans-retinoik, atau ATRA, adalah ubat non-kemoterapi yang sering digunakan untuk induksi, kerana ia memaksa promyelocytes malignan untuk matang menjadi neutrofil. Ia adalah sebatian yang berkaitan dengan vitamin A. ATRA, bagaimanapun, secara amnya tidak mencukupi untuk melakukan pekerjaan remitan-iaitu remisi dengan ATRA, sendirian, cenderung bersifat jangka pendek, hanya bertahan beberapa bulan .
Oleh itu, ATRA biasanya digabung dengan ejen-ejen lain untuk mendorong pengampunan pada orang dengan APL. ATRA yang digabungkan dengan kemoterapi berasaskan anthracycline adalah rawatan standard yang mana terdapat pengalaman klinikal yang paling luas dan jumlah data terbesar.
Terdapat sedikit minat, bagaimanapun, dalam penggunaan ATO (jika tersedia) dengan ATRA, di tempat kemo berasaskan anthracycline yang berasaskan standard. Pada mulanya, ini dilihat sebagai pilihan bagi orang yang tidak dapat bertahan dengan kemoterapi berasaskan anthracycline. Data percubaan klinikal terkini, bagaimanapun, menunjukkan bahawa gabungan ATRA + ATO dapat menghasilkan hasil yang sama baiknya, jika tidak unggul, rejimen standar menggabungkan ATRA dengan kemoterapi-dalam jenis pesakit yang tepat.
Kebanyakan data ATRA + ATO datang dari kajian di mana orang mempunyai APL berisiko rendah dan APL risiko pertengahan; terdapat maklumat kurang mengenai bagaimana ATRA + ATO dapat dibandingkan dengan ATRA + kemoterapi pada pesakit dengan APL berisiko tinggi.
Terapi Penyatuan
Seperti jenis AML lain, pesakit dengan APL terus menerima rawatan tambahan, selepas rejimen induksi awal mereka telah selesai, dan rawatan kemudian ini dikenali sebagai terapi penyatuan.
Rejimen ubat-ubatan tertentu yang digunakan bergantung pada sebahagian daripada rawatan yang diberikan sebagai terapi induksi. Contoh penggabungan terapi berikut:
- Anthracycline + ATRA untuk beberapa kitaran (anthracyclines berbeza boleh digunakan dalam kitaran yang berbeza)
- Anthracycline + cytarabine sekurang-kurangnya 2 kitaran
- ATO untuk 2 kitaran selama lebih kurang 75 hari, kemudian ATRA + anthracycline untuk 2 kitaran
- ATRA ditambah ATO untuk beberapa kitaran
Terapi Penyelenggaraan
Bagi sesetengah pesakit dengan APL, penyatuan boleh diikuti dengan terapi penyelenggaraan dengan ATRA sekurang-kurangnya setahun. Kadang-kadang rendah dos ubat kemoterapi 6-mercaptopurine (6-MP) dan methotrexate diberikan juga.
ATO untuk Tapak Penyakit Lain-Penyelidikan Awal
Kejayaan dengan ATO dalam rawatan APL telah mendorong minat saintifik dalam peranan yang berpotensi untuk ATO dalam rawatan keganasan yang lain.
Dalam kebanyakan kes, penyelidikan ini sangat awal, kadang-kadang terhad kepada "tiub ujian dan kajian haiwan," bagaimanapun, fakta bahawa ATO sedang dieksplorasi dalam pelbagai jenis tempat dan tetapan penyakit yang berbeza, dengan sendirinya, luar biasa.
Satu contoh arahan penyelidikan yang berbeza berikut.
Metastasis paru-paru dari Kanser Kolon
Terapi sel T- Adoptive adalah rawatan yang digunakan untuk membantu sistem imun melawan kanser dan penyakit lain. Sel T dikumpulkan dari pesakit dan ditanam di makmal untuk memaksimumkan kemungkinan respon sistem imun yang berjaya, dan kemudian dimasukkan semula ke pesakit untuk melawan kanser.
Dalam kajian haiwan oleh Wang dan rakan-rakan yang diterbitkan dalam Oncotarget , ATO digabungkan dengan sel T sitotoksik mempunyai kesan sinergistik dan masa bertahan yang lama dalam model metastasis paru-paru kanser kolon. Wang dan penyelidik menyatakan bahawa kejayaan dengan terapi sel T-angkat sering dikaitkan dengan pengurangan sel T pengaturcaraan dan bahawa ATO mungkin mempunyai kesan positif dengan mengurangkan sel-sel ini.
Metastasis paru-paru dari Kanser Hati
Memandangkan kejayaan ATO di APL, para penyelidik tertanya-tanya sama ada ATO mungkin mempunyai kesan yang sama dalam kanser hati. Infusion ATO telah ditunjukkan untuk menghalang pertumbuhan tumor dalam kanser hati, menurut laporan oleh Lu dan rakan sekerja.
Selain itu, ATO dilaporkan sebagai ubat yang berkesan dalam rawatan metastasis paru-paru dari kanser hati dengan kesakitan kanser yang berkaitan. Lu dan rakan sekerja menyatakan bahawa kajian telah menunjukkan bahawa ATO boleh menghalang pencerobohan dan metastasis sel kanser hati dengan menghalang protein yang dipanggil RhoC dan bahawa RhoC dan "molekul sepupunya," ezrin, mungkin terlibat dalam fungsi anti-tumor ATO .
Oleh itu, mereka bertujuan mengkaji mekanisme perencatan sel-sel kanser hati metastatik oleh ATO. Mereka menggunakan corak ekspresi ezrin sebelum dan selepas rawatan ATO sebagai tetingkap pemerhatian mereka, dan mereka mendapati bahawa rawatan ATO dapat mengurangkan secara signifikan pernyataan ezrin dalam kanser hati.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, atau GBM, adalah tumor otak yang berkembang pesat dan agresif. Ini adalah jenis kanser yang membawa kehidupan Ted Kennedy dan yang Senator John McCain didiagnosis pada tahun 2017.
Arsenik trioksida telah dilaporkan menghalang tetapi tidak memburukkan pertumbuhan pelbagai tumor pepejal termasuk GBM pada dos yang selamat secara klinikal (1-2 μM). Yoshimura dan rakan sekerja menyatakan bahawa kepekatan trioksida arsenik yang rendah (2 μM) boleh menyebabkan pembezaan sel-sel GBM dan juga dapat meningkatkan kesan terapi antikanser yang lain apabila digunakan bersama dalam kajian tetikus mereka, dan harapannya adalah ini boleh mewakili peluang baru untuk terapi GBM masa depan.
Osteosarcoma
Osteosarcoma adalah kanser tulang yang biasa, dan kadar penyembuhan tidak banyak bergerak dalam tempoh 25 hingga 30 tahun yang lalu.
Proses yang disebut autophagy merujuk kepada lysosomes sel anda merendahkan dan menghilangkan agregat protein dan organel yang rosak-pada dasarnya, mengambil sampah, untuk mengekalkan sitoplasma sel.
Modulasi autophagy telah dianggap sebagai strategi terapeutik yang potensial untuk osteosarcoma, dan kajian sebelumnya menunjukkan bahawa ATO mempamerkan aktiviti anti-karsinogen yang signifikan.
Wu dan rakan sekerja baru-baru ini menunjukkan bahawa ATO meningkatkan aktiviti autophagy dalam sel osteosarcoma manusia eksperimen (sel sel MG-63). Menariknya, autophagy (menggunakan dadah atau kejuruteraan genetik) mengurangkan kematian sel yang disebabkan oleh ATO, menunjukkan bahawa ATO mencetuskan kematian sel autophagic dalam sel MG-63.
Wu dan rakan-rakan membuat kesimpulan, "Diambil bersama, data ini menunjukkan bahawa ATO mengasumsikan kematian sel osteosarcoma dengan mendorong autofag yang berlebihan, yang dimediasi melalui laluan ROS-TFEB. Kajian ini menyediakan mekanisme anti-tumor baru rawatan ATO dalam osteosarcoma. "
A Word From
Selama tiga puluh tahun yang lalu, APL telah mengalami penyakit yang sangat membawa maut yang sangat baik. Strategi rawatan dengan ATRA, kemoterapi, dan, baru-baru ini, ATO, dianggap penting dalam pendahuluan ini.
Dengan kemajuan ini, masih terdapat beberapa "wilayah yang tidak diselesaikan," bagaimanapun. Keselamatan jangka panjang dan keberkesanan ATO boleh dipertimbangkan di sini, walaupun data jangka panjang dengan ATO + ATRA yang dilaporkan setakat ini telah menguntungkan. Satu lagi kawasan yang belum diselesaikan mungkin adalah terapi penyelenggaraan pilihan di era ATRA / ATO.
> Sumber:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Hasil jangka panjang leukemia promyelocytic akut dirawat dengan asid semua-trans-retinoik, trioksida arsenik, dan gemtuzumab. Darah . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Kesan trioksida arsenik pada ungkapan ezrin dalam karsinoma hepatoselular. Perubatan (Baltimore). 2017 Sep; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Kajian kawalan klinikal rawak mengenai terapi locoregional digabungkan dengan trioksida arsenik untuk rawatan karsinoma hepatoselular. Kanser . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Kesan antitumor sinergi terhadap trioksida arsenik digabungkan dengan sel T sitotoksik dalam model metastasis pulmonari kanser kolon. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.