Perencat PCSK9 menunjukkan janji, tetapi kami memerlukan lebih banyak maklumat
Kelas baru ubat-ubatan anti-kolesterol-perencat PCSK9 -membuat banyak buzz dalam komuniti kardiologi, dan pelbagai laporan mencadangkan ubat-ubat baru ini mungkin merupakan alternatif yang hebat untuk pesakit yang mengalami kesulitan mengambil statin . Dua perencat PCSK9 yang pertama-Repatha (evolucumab) dan Praluent (alirocumab) - diluluskan untuk digunakan pada tahun 2015.
Narkoba perencat PCSK9 sememangnya mewakili penembusan utama dalam pengurangan kolesterol.
Walau bagaimanapun, keselamatan dan keberkesanan jangka panjang mereka belum sepenuhnya ditubuhkan. Itu, dan kosnya yang tinggi, meninggalkan kebanyakan doktor yang masih tidak yakin hari ini tempat mereka yang betul dalam perubatan klinikal.
Bagaimana Pengaktifan PCSK9 berfungsi?
Ubat-ubatan ini menghalang pengawal selia kolesterol yang disebut "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) di hati. Permukaan sel hati mengandungi reseptor LDL, yang mengikat zarah LDL yang beredar (yang mengandungi kolesterol LDL ) dan mengeluarkannya dari darah. Kedua-dua zarah LDL dan reseptor LDL kemudian dipindahkan ke sel-sel hati, di mana zarah-zarah LDL dipecahkan. Reseptor LDL kemudian kembali ke permukaan sel hati, di mana mereka boleh "memerangkap" lebih banyak zarah LDL.
PCSK9 adalah protein pengawalseliaan yang juga mengikat reseptor LDL. Reseptor LDL yang terikat oleh PCSK9 tidak dikitar semula ke permukaan sel, tetapi sebaliknya dipecahkan di dalam sel.
Oleh itu, PCSK9 menghadkan keupayaan hati untuk menghilangkan kolesterol LDL dari aliran darah. Dengan menghalang PCSK9, ubat baru ini dapat meningkatkan keupayaan hati untuk menghilangkan kolesterol LDL, dan mengurangkan tahap darah LDL.
Apabila perencat PCSK9 ditambah kepada terapi statin dos tinggi, tahap kolesterol LDL secara rutin didorong di bawah 50 mg / dL, dan selalunya hingga 25 mg / dL atau kurang.
Perencat PCSK9
Apabila protein pengawalan PCSK9 ditemui pada awal 2000-an, para saintis segera mengakui bahawa menghalang protein ini akan menyebabkan kadar kolesterol LDL yang dikurangkan dengan ketara. Syarikat-syarikat dadah terus melancarkan perlumbaan untuk membangunkan perencat PCSK9.
Hebatnya, dua ubat ini telah dikembangkan dan diuji dalam ujian klinikal: evolucumab (Repatha, yang dibangunkan oleh Amgen) dan alirocumab (Praluent, yang dikembangkan oleh Sanofi dan Regeneron). Kedua-dua ubat ini adalah antibodi monoklonal , yang direka untuk memberi kesan hanya pada PCSK9, dan (secara teori, sekurang-kurangnya) di tempat lain. Kedua-duanya ditadbir oleh suntikan subkutan (seperti terapi insulin), dan diberi sekali atau dua kali sebulan.
Ujian Klinikal Dengan PCSK9 Inhibitors
Ujian klinikal awal dijalankan dengan evolucumab (ujian OSLER) dan dengan alirocumab (ujian ODYSSEY), yang direka untuk menilai keselamatan dan ketahanan dadah baru.
Dalam ujian ini, lebih daripada 4500 pesakit yang tahap kolesterolnya telah terbukti sukar untuk merawat menerima satu atau yang lain dari ubat ini. Pesakit adalah rawak untuk menerima sama ada perencat PCSK9 bersama dengan ubat statin, atau ubat statin sahaja. Perhatikan bahawa tiada pesakit yang dirawat hanya dengan perencat PCSK9.
Semua peserta kajian menerima statin.
Hasil dalam semua ujian ini adalah sama-LDL kolesterol dikurangkan pada pesakit yang menerima perencat PCSK9 sekitar 60 peratus, berbanding dengan kumpulan kawalan yang dirawat dengan statin sahaja. Ujian awal ini tidak dirancang khusus untuk mengukur peningkatan dalam hasil kardiovaskular, tetapi hasil yang diamati pada orang yang rawak untuk menerima perencat PCSK9 kelihatan menjanjikan.
Pada akhir tahun 2016 kajian GLAGOV menunjukkan bahawa, dalam 968 orang dengan penyakit arteri koronari (CAD) yang rawak untuk rawatan dengan sama ada evolocumab ditambah statin atau statin sahaja, mereka yang menerima evolocumab mengalami (secara purata) pengurangan 1 peratus dalam jumlah daripada plak aterosklerotik mereka - satu hasil yang agak baik.
Percubaan utama pertama yang direka untuk menilai hasil klinikal pada perencat PCSK9, percubaan FOURIER, diterbitkan pada awal tahun 2017. Kajian besar ini menyenaraikan lebih 27,000 orang dengan CAD, dan sekali lagi mereka rawak untuk menerima evolocumab ditambah statin berbanding statin sahaja. Selepas masa tindak lanjut purata 22 bulan, hasil klinikal dalam kumpulan evolocumab telah meningkat dengan ketara dari segi statistik, walaupun hanya sedikit. Khususnya, risiko serangan jantung dikurangkan sebanyak 1.5 peratus, risiko memerlukan terapi perubatan yang invasif juga sebanyak 1.5 peratus, dan risiko stroke sebanyak 0.4 peratus. Kejadian kematian tidak berkurangan. Walaupun kemungkinan magnitud manfaat klinikal akan bertambah dengan masa tindak lanjut, mendokumentasikan dengan pasti bahawa hal itu akan mengambil masa beberapa tahun lagi.
Kesan Sampingan Dengan Perencat PCSK9
Dalam kajian klinikal dengan perencat PCSK9, kebanyakan pesakit mempunyai sekurang-kurangnya beberapa kesan sampingan - terutamanya tindak balas kulit di tapak suntikan, tetapi reaksi negatif juga termasuk sakit otot (sama dengan kesan sampingan otot statin ) dan masalah neurocognitive (khususnya, amnesia dan kerosakan memori). Dalam kajian awal kesan sampingan yang terakhir ini dilihat pada kira-kira 1 peratus daripada pesakit yang rawak kepada perencat PCSK9.
Kejadian masalah kognitif , sementara rendah, telah menimbulkan beberapa bendera kehati-hatian. Dalam sub-kajian percubaan FOURIER, tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam fungsi kognitif antara orang yang menerima evolocumab ditambah statin, berbanding dengan orang yang menerima statin sahaja. Walau bagaimanapun, persoalannya sama ada memandu tahap kolesterol ke tahap yang sangat rendah untuk jangka masa yang lama boleh meningkatkan risiko penurunan kognitif, apa pun ubat yang digunakan untuk berbuat demikian. Sekali lagi, tindak lanjut jangka panjang diperlukan untuk mendapatkan pegangan yang lebih baik mengenai soalan penting ini.
Perencat PCSK9 dalam Perspektif
Perencat PCSK9 mungkin menjadi terobosan utama dalam merawat kolesterol, dan mengurangkan risiko kardiovaskular. Bagaimanapun, walaupun semua keghairahan yang diungkapkan oleh banyak pakar kardiologi, kita harus menjaga keadaan dalam perspektif yang betul untuk masa sekarang.
Pertama , sementara hasil kardiovaskular dengan ubat-ubat baru ini kelihatannya bertambah baik (dalam kajian jangka pendek), magnitud peningkatan ini tidak begitu besar. Susulan jangka panjang adalah perlu untuk benar-benar melihat betapa bermanfaatnya ubat-ubatan ini-dan, khususnya, sama ada mereka akhirnya akan memberikan manfaat kematian jangka panjang.
Kedua , seperti semua "ubat berjenama" moden (ubat-ubatan yang dibuat khas untuk sasaran molekul tertentu), perencat PCSK9 sangat mahal. Penggunaannya, sekurang-kurangnya pada tahun-tahun awal, hampir pasti akan dihadkan kepada orang yang berisiko tinggi, dan risikonya tidak dapat dikurangkan dengan statin-seperti orang yang mempunyai hiperkolesterolemia keluarga .
Ketiga , ketika ubat-ubatan ini sedang dibicarakan sebagai pengganti terapi statin, kita harus berhati-hati dengan ketat bahwa uji klinis sampai saat ini telah menggunakannya sebagai tambahan kepada statin, dan bukannya statin. Jadi, kita sebenarnya tidak mempunyai data klinikal untuk memberitahu kita sama ada mereka mungkin berubah menjadi pengganti statin yang berdaya maju.
Keempat , sementara profil keselamatan ubat PCSK9 sejauh ini menjanjikan, masih terdapat pertanyaan terbuka; khususnya, sama ada memandu kolesterol ke peringkat ultra rendah untuk tempoh masa yang lama boleh menjadi sekurang-kurangnya tidak produktif, terutamanya mengenai fungsi kognitif.
> Sumber:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Kesan Evolocumab mengenai Kemajuan Penyakit Koronari di Pesakit yang dirawat Statin. Percubaan Klinikal Rawak GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Keberkesanan dan Keselamatan Alirocumab dalam Mengurangkan Lipid dan Peristiwa Kardiovaskular. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab dan Hasil Klinikal dalam Pesakit dengan Penyakit Kardiovaskular. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Keberkesanan dan Keupayaan Evolocumab dalam Mengurangkan Lipid dan Peristiwa Kardiovaskular. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Menurunkan LDL Kolesterol adalah Baik, tetapi Bagaimana dan Kepada Yang? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.