Sistem kekebalan tubuh kita adalah keajaiban sejati-mereka memelihara bakteria usus kita yang terkawal; mereka melawan jangkitan virus yang menyerang, dan mereka berjaya membasmi kebanyakan kanser pada awal sebelum mereka menjadi masalah. Penemuan penting dalam bidang imunoterapi dalam tempoh 20 tahun yang lalu telah membawa kepada perkembangan baru dalam terapi yang meningkatkan fungsi sistem imun.
Evolusi Imunoterapi
Sebelum mengkaji pilihan imunoterapi untuk kanser prostat, perhatikan bahawa terdapat banyak permulaan yang palsu dan perisytiharan kemenangan awal di sepanjang jalan untuk imunoterapi yang berkesan. Sebagai contoh, FDA meluluskan interleukin 2 untuk melanoma 20 tahun lalu. Walaupun kadar tindak balas hanya 10 peratus dan kesan toksik yang teruk, interleukin 2 memberikan semangat harapan pada saat melanoma metastatik benar-benar tidak ada harapan dan tidak dapat dihindari. Ubat itu adalah satu galakan yang kecil tetapi diharapkan masa depan, lebih berkesan, terapi.
Kini kita mendengar pendengaran dramatik dalam bidang rawatan melanoma. Sebagai contoh, baru-baru ini media memberitahu kami untuk mempersiapkan penutupan Presiden Jimmy Carter-melanomanya telah merebak ke otak. Kemudian mukjizat yang jelas-sebuah ubat imunoterapi baru-telah menyebabkan dia bebas kanser. Berita palsu? Tidak sama sekali. Imunoterapi moden boleh menjadikan kes-kes yang tidak dapat dipulihkan menjadi remedi.
Bagaimanakah kemajuan radikal berlaku? Terdapat banyak pendalaman dalam pemahaman kami tentang kerja dalaman sistem imun. Secara ringkas, kita sekarang tahu bahawa sistem imun terdiri daripada tiga komponen utama:
- Sel-sel pengawalseliaan, yang dipanggil TRegs, terus mengatasi aktiviti sistem imun agar tidak terkawal.
- Sel Killer-T menyerang sel-sel kanser dan membunuh mereka.
- Sel dendritik berfungsi sebagai sel pengesan, ferreting keluar dan mencari kanser dan kemudian mengarahkan sistem kekebalan tubuh supaya ia mengetahui sel mana yang akan dimusnahkan. Sel dendritik, selepas mereka mengesan kanser, membimbing sel-sel pembunuh untuk "pulang ke rumah" dan menyerang kanser.
Menyediakan kanser prostat
Kanser prostat adalah peserta yang agak awal kepada pihak imun apabila Provenge telah diluluskan oleh FDA pada tahun 2010. Kelulusan FDA berdasarkan keputusan percubaan klinikal yang rawak, dua buta, placebo-dikawal yang menunjukkan bahawa Provenge meningkatkan harapan hidup untuk Lelaki dengan kanser prostat maju sebanyak 22.5 peratus.
Provenge bekerja dengan kaedah inovatif yang meningkatkan aktiviti sel dendritik. Seperti yang dinyatakan sebelum ini, sel dendritik adalah "darah" sistem kekebalan tubuh, dapat menghidu dan mencari sel-sel kanser. Proses Provenge bergantung pada pengekstrakan darah dengan leukapheresis untuk menghilangkan sel-sel dendritik. Sel-sel ini kemudiannya diproses di makmal, membolehkan mereka mengiktiraf asid prostatic phosphatase (PAP) - satu ciri molekul biasa yang terletak di permukaan sel-sel kanser prostat. Setelah diaktifkan, sel-sel dendritik dihidupkan semula ke dalam darah pesakit di mana mereka merangsang sel-sel pembunuh T untuk mengenal pasti dan menyerang sel-sel kanser yang lebih baik, kerana ia telah membolehkan untuk mengenal pasti ciri permukaan PAP dan menggunakannya sebagai sasaran.
Penyedutan mungkin dianggap sebagai terapi utama dalam terapi kanser kerana sel dendritik ditapis dari darah setiap pesakit, dipertingkatkan di makmal untuk menyerang sel-sel kanser prostat, dan kemudian kembali ke pesakit yang sama. Seperti yang menarik kerana teknologi ini kedengarannya mungkin mengejutkan untuk mendengar bahawa doktor dan pesakit hanya perlahan-lahan memanaskan idea menggunakan Provenge. Sikap lethargik terhadap penggunaan Provenge tidak dijangka apabila Provenge pertama kali datang ke pasaran, mengingat popularitas terapi alternatif yang meningkatkan daya tahan tubuh seperti Graviola, cendawan shiitake, pau de arco, dan teh Essiac.
Kenapa perlu ada keraguan untuk menggunakan FDA yang meluluskan jenis terapi imun?
Kritikan
Pengkritik menunjukkan bahawa Provenge adalah mahal dan penerima purata hanya tinggal tiga atau empat bulan tambahan. Walau bagaimanapun, dalam dunia sebenar terapi kanser (bukan dunia ujian klinikal), ini adalah asumsi yang salah. Lelaki yang mengambil bahagian dalam ujian klinikal tidak mewakili pesakit kanser prostat biasa yang menerima terapi FDA yang diluluskan. Secara amnya, lelaki yang menjalani ujian klinikal mempunyai penyakit yang lebih maju. Ini kerana pesakit menunda memasuki percubaan klinikal sehingga selepas rawatan standard gagal.
Oleh itu, kelangsungan hidup lelaki dalam percubaan klinikal cenderung agak pendek, tanpa mengira jenis rawatan yang ditadbir. Walau bagaimanapun, apa-apa ubat yang dibuktikan untuk memanjangkan kelangsungan hidup di bawah keadaan yang tidak baik ini mestilah berbangkit. Itulah sebabnya ubat-ubatan yang menunjukkan pemanjangan kelangsungan hidup menerima kelulusan FDA. Intinya ialah ubat akan menunjukkan hasil yang lebih baik apabila digunakan untuk merawat lelaki pada tahap yang lebih awal.
Rawatan pada Peringkat yang berbeza
Premis yang Provenge mempunyai kesan yang lebih besar apabila ia digunakan untuk merawat kanser prostat pada tahap yang lebih awal diselidiki melalui reanalisis data asal yang membawa kepada persetujuan awal Provender oleh FDA. Analisis semula menunjukkan bahawa lelaki dengan penyakit peringkat awal memang mempunyai tahap pemanjangan kelangsungan hidup yang jauh lebih besar. Malah, jumlah pemanjangan kelangsungan hidup menjadi lebih besar apabila Provenge dimulakan lebih awal.
Dalam reanalisis ini, empat kumpulan lelaki, yang dikategorikan oleh tahap PSA mereka yang berlainan pada permulaan rawatan Provence, telah dinilai: lelaki dengan tahap PSA di bawah 22, lelaki dengan PSA antara 22 dan 50, lelaki dengan PSA antara 50 dan 134, dan lelaki dengan PSA lebih besar daripada 134.
Jadual di bawah merangkumi kelangsungan lelaki yang dirawat dengan Provenge, berbanding dengan lelaki yang dirawat dengan plasebo, dibahagikan dengan tahap PSA pada permulaan Penyerapan. Perbezaan kelangsungan hidup bersih (dalam bulan) antara Provenge dan plasebo dicatatkan yang terakhir.
Tahap PSA | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Bilangan Pesakit | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Perbezaan Hidup | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Seperti yang ditunjukkan oleh jadual, kelebihan kelangsungan hidup wujud untuk semua kumpulan yang diberikan kepada Provong berbanding dengan lelaki yang dijamu plasebo. Walau bagaimanapun, jumlah penambahbaikan kelangsungan hidup adalah yang paling besar dalam lelaki yang memulakan Penyuapan ketika PSA adalah terendah. Lelaki yang mula menyeduh apabila PSA mereka berusia di bawah umur 22 tahun tinggal lebih lama 13 bulan berbanding lelaki pada tahap yang sama yang diberi rawatan plasebo. Lelaki pada tahap yang sangat maju, dengan tahap PSA melebihi 134, hanya tinggal beberapa bulan lebih lama daripada lelaki yang menerima plasebo.
Permohonan
Naysayers mempersoalkan keberkesanan Provenge untuk sebab lain. Kebanyakan jenis terapi prostat yang berkesan, seperti terapi hormon dan kemoterapi, mendorong penurunan kadar PSA. Tetapi dengan Provenge, ini biasanya tidak berlaku. Oleh itu, orang-orang bertanya-tanya, bagaimana boleh Provenge memanjangkan hidup?
Mereka lupa bahawa keberkesanan terapi kanser prostat standard, seperti kemoterapi dan sekatan hormon, hanya dikekalkan oleh aplikasi berterusan. Sebaik sahaja rawatan dihentikan, kesan antikanker terhenti dan kanser semula tumbuh.
Sistem imun, sebaliknya, diaktifkan sekali, mempunyai kesan berterusan yang berterusan. Oleh itu, walaupun Provenge hanya menyebabkan kerepuhan yang sedikit dalam perkembangan penyakit, kerana kesannya berterusan terdapat kesan kumulatif sepanjang baki seumur hidup pesakit. Dan semakin lama seseorang hidup, semakin besar manfaatnya.
Melayari Metastasis Kanser
Berdasarkan data yang ditunjukkan dalam jadual di atas, satu secara logik menyimpulkan bahawa Provenge harus dimulakan dengan segera di mana-mana lelaki yang telah didiagnosis dengan kanser prostat yang signifikan secara klinikal . Malangnya, syarikat insurans hanya merangkumi rawatan Provong selepas lelaki membangunkan hormon (Lupron) rintangan dan metastasis kanser. Memandangkan dalam kebanyakan kes rintangan hormon berlaku sebelum metastasis, lelaki yang mengalami kanser prostat yang terkawal yang mengawal PSA mereka dengan Lupron harus mencari penambahan PSA. Rintangan hormon ditakrifkan sebagai kenaikan PSA semasa pada Lupron atau mana-mana ubat seperti Lupron.
Pada petunjuk pertama bahawa PSA mula meningkat, lelaki harus memulakan pencarian yang kuat untuk metastasis. Pada masa ini, imbasan PET adalah cara terbaik untuk mencari metastase sementara PSA masih dalam jarak yang agak rendah, katakan di bawah dua. Terdapat pelbagai jenis imbasan PET yang perlu dipertimbangkan menggunakan: Imbatan tulang F18, Axumin, C11 acetate, C11 choline, atau Gallium68 PSMA. Sekiranya imbasan ini gagal untuk mengesan penyakit metastatik pada mulanya, mereka harus diulang sekurang-kurangnya setiap enam bulan sehingga penyakit metastatik terletak, selepas itu Provenge harus dimulakan dengan segera.
Lain-lain Jenis Imunoterapi
Selama 30 tahun yang lalu, banyak usaha untuk memanfaatkan sistem kekebalan tubuh telah gagal. Kami mula belajar bahawa kegagalan ini disebabkan oleh aktiviti berlebihan komponen kawal selia sistem. Bilamana badan menjana sebarang aktiviti imuniti yang baru, aktiviti itu sendiri merangsang pengawalan diri untuk menghilangkan tindak balas imun yang membesar. Ini adalah untuk mencegah perkembangan penyakit imun yang merosakkan seperti lupus, arthritis rheumatoid, atau sklerosis berganda.
Kini para penyelidik telah mengetahui bahawa sel-sel kanser mengeksploitasikan komponen peraturan ini sistem imun dengan mengeluarkan hormon suppressive imun. Hormon-hormon ini merangsang sistem imun tidur, dengan itu membolehkan sel-sel kanser berkembang dengan mengekalkan sel T pembunuh. Sel-sel pengawalseliaan, sel Treg, adalah "diculik" dan digunakan sebagai perisai untuk mengurangkan aktiviti antikanser sistem imun kita. Ketidakstabilan sistem kekebalan tubuh untuk menyerang kanser bukan disebabkan oleh kelemahan imun; Sebaliknya, ia adalah penindasan imun daripada peningkatan aktiviti kawal selia yang ditimbulkan oleh sel-sel kanser. Dengan pemahaman baru ini, agen farmaseutikal khusus telah direka untuk mengimbangi masalah ini.
Yervoy adalah sejenis ubat, iaitu FDA yang diluluskan untuk merawat melanoma. Fungsi Yervoy dengan menyekat CTLA-4, "menukar" peraturan pada permukaan sel Treg. Apabila suis ini "aktif," aktiviti pengawalseliaan meningkat dan sistem kekebalan tubuh ditindas. Apabila Yervoy menukarkan CTLA-4 "off," tindakan penghambatan sel Treg ditindas dan kesan bersihnya dipertingkatkan aktiviti sistem imun.
Penyelidikan awal yang menilai Yervoy pada lelaki dengan kanser prostat menunjukkan janji, terutama apabila digabungkan dengan radiasi (lihat di bawah). Walau bagaimanapun, kajian yang lebih baru menunjukkan bahawa satu lagi ubat yang menghalang pengawalan yang disebut Keytruda mungkin berfungsi dengan lebih baik.
Keytruda menyekat suai peraturan lain yang dipanggil PD-1. Kajian awal dalam pesakit kanser prostat menunjukkan bahawa Keytruda boleh menyebabkan kesan antikanser yang lebih besar daripada Yervoy, dan menyebabkan kesan sampingan yang lebih sedikit untuk boot. Sekiranya penemuan awal dengan Keytruda disahkan, terapi gabungan dengan Keytruda plus Provenge mungkin merupakan cara yang baik untuk meningkatkan lagi aktiviti antikanser sistem imun.
Kesan Abscopal
Sinaran, yang diarahkan pada tumor metastatik yang dikesan oleh imbasan, adalah satu lagi cara yang berpotensi untuk merangsang sistem imun melalui satu proses yang dipanggil kesan Abscopal. Apabila sinaran radiasi merosakkan sel-sel tumor, sel-sel sistem imun kita menghampiri tumor yang mati dan menghilangkan serpihan selular yang tersisa. Kesan Abscopal terdiri, oleh itu, sel-sel imun pertama mengenal pasti molekul khusus tumor pada sel-sel tumor yang mati dan kemudian memburu sel-sel kanser di bahagian lain badan menggunakan molekul khusus tumor yang sama sebagai sasaran.
Terdapat beberapa aspek menarik untuk terapi imun yang disebabkan oleh radiasi:
- Apabila ditadbir secara selektif dan mahir terdapat pada dasarnya tiada kesan sampingan.
- Rawatan itu dilindungi oleh semua bentuk insurans.
- Sinaran biasanya cukup kuat untuk menghapuskan tumor yang sedang disasarkan.
- Ia mudah untuk menggabungkan radiasi tempat dengan Provenge, Keytruda atau kedua-duanya.
A Word From
Pemahaman kami terhadap terapi imun untuk kanser prostat sedang berkembang dengan cepat tetapi masih dalam tahap awal. Walau bagaimanapun, adalah menarik untuk menyedari bahawa kita sudah mempunyai beberapa alat yang berkesan di pelupusan kita. Cabaran yang akan datang adalah mempelajari bagaimana alat-alat baru ini boleh digunakan secara optimum, sama ada dengan sendirinya atau dalam kombinasi antara satu sama lain. Pastikan perbualan terbuka dengan doktor anda mengenai pilihan imunoterapi untuk menentukan sama ada mereka sesuai untuk anda.
> Sumber:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Immunotherapy Cellular Autologous untuk Kanser Prostat-Tahan Pelangsingan Metastatic." Dalam Pengurusan Dadah Kanser Prostat , ms 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern et al. "Imunoterapi Sipuleucel-T untuk kanser prostat yang tahan castration." New England Journal of Medicine 363, no. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube, dan Suzanne L. Topalian. "Antagonis PD-1 dan PD-L1 dalam rawatan kanser." Dalam Seminar dalam onkologi , jilid. 42, no. 4, ms 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti, dan Alessandro Sciarra. "Perspektif imunoterapi untuk kanser prostat." Kanser 8, tidak. 7 (2016): 64.