Tubuh anda mempunyai pelbagai jenis sel darah putih. Satu jenis, limfosit , terdapat dalam dua jenis utama: sel B dan sel T. Di sini, dalam konteks rawatan kanser, kami sangat prihatin dengan jenis kedua, sel T.
Jadi, apakah terapi antigen chimeric antigen (CAR) terapi sel? Ringkasnya, ini merupakan terapi canggih yang memprogramkan sel-sel T anda sendiri untuk lebih baik mengiktiraf dan menyerang kanser.
Ia adalah salah satu daripada pelbagai jenis imunoterap yang sedang dieksplorasi. Jika anda berminat dengan bioteknologi di sebalik terapi semacam ini, penjelasan yang lebih terperinci tentang bagaimana terapi sel T CAR menawarkan perspektif.
Di sini, tumpuan adalah "terapi hidup" ini dan rawatan serupa lain yang berfungsi melalui T-sel-tentera "sistem tentera sistem kekebalan tubuh" anda-untuk melawan kanser dengan mengiktiraf dan menyerang sel-sel tumor. Beberapa terapi kanser yang menggunakan sel T-badan anda telah diluluskan, dan yang lain dijangka akan mengikutinya tidak lama lagi.
Membuka jalan dengan rawatan berasaskan imun
Tinkering dengan sistem imun badan anda untuk cuba melawan kanser tidak sepenuhnya baru. Sebenarnya terdapat contoh-contoh terapi seperti itu (yang memberi tumpuan kepada respons sel T) yang telah mendapat kelulusan FDA: sipuleucel-T, ipilimumab, dan blinatumomab, misalnya.
Rawatan | Jenis Kanser | Tindakan Sistem Imun |
Sipuleucel-T (Provenge) | Sesetengah kes kanser prostat maju |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Kes-kes tertentu kanser kulit melanoma malignan |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Leukemia akut lymphoblastic akut (RNA) yang melegakan atau refraktori sel-sel B pada sel-sel dewasa dan kanak-kanak |
|
Salah satu daripada mereka, sipuleucel-T, terdengar seperti terapi sel T-CAR kerana ia menggunakan sel-sel imun anda yang pertama dikumpulkan dari aliran darah secara individu dan kemudian diproses di makmal; mereka diaktifkan dan dijadikan lebih responsif kepada sel-sel tumor, kemudian dimasukkan ke dalam aliran darah sebagai terapi.
Sipuleucel-T dianggap sebagai "vaksin autologous," atau "immunotherapy selular autologous," bagaimanapun, dan bukan terapi sel T CAR sejak sel-sel imun dilatih untuk bertindak balas, bukannya dimanipulasi secara genetik untuk merespon sel-sel tumor .
Inhibitor pemeriksaan tanda imun seperti ipilimumab (di atas) bekerja dengan pelbagai mekanisme sistem imun anda "menggunakan brek," atau "memukul pedal gas" pada sistem ketahanan badan, untuk cuba memanfaatkan pertahanan imun anda terhadap kanser. Ipilimumab hanya satu contoh ubat yang berfungsi dengan cara ini. Satu lagi contoh inhibitor pemeriksaan tanda imun adalah pembrolizumab (Keytruda), yang mensasarkan "suis on-off" untuk sel T, dipanggil PD-1.
Terapi Sel CAR T: True "Living Drugs"
Terapi sel CAR-T, bagaimanapun, adalah jelas entiti tersendiri. T-sel dibawa keluar dari badan anda, diprogram secara genetik untuk mengenali dan membunuh sel-sel tumor lebih baik, dan kemudian diperkenalkan semula sebagai terapi hidup. Sel-sel ini boleh direkayasa dan ditanam hanya dalam masa 21 hari dan kemudian dimasukkan ke dalam aliran darah.
Terapi sel T-CAR bukan sejenis terapi yang akan digunakan sebelum mencuba rawatan lain-sekurang-kurangnya, tidak pada masa ini. Rawatan yang lebih baru ini umumnya timbul daripada fakta yang malang bahawa, untuk pesakit yang mengalami penyakit peringkat akhir, rawatan kanser tradisional, termasuk pembedahan, kemoterapi, dan terapi radiasi, seringkali menawarkan keberkesanan yang terhad.
Jadi, setakat ini, terapi sel CAR-T hanya tersedia untuk pesakit yang telah mendaftar dalam ujian klinikal, kerana rawatan dianggap penyiasatan di Amerika Syarikat, tetapi ini tidak lama lagi akan berubah. Terapi sel CAR-T boleh menjadi FDA diluluskan dan boleh didapati di luar ujian klinikal sebaik sahaja 2017-2018.
Senarai ringkas beberapa calon utama yang sedang dibangunkan secara klinikal berikut.
CTL019 (tisagenlecleucel) oleh Novartis
CTL019 adalah terapi T-sel berasaskan reseptor antigen chimeric CD-specific (CAR).
Mari kita mulakan dengan membongkar ayat sebelumnya: CD19 adalah molekul pada sel-sel imun tertentu yang dipanggil sel B, dan sel-sel ini boleh menjadi sumber jenis leukemia dan limfoma tertentu .
Satu dos CTL019 telah membawa pengulangan yang lama dan mungkin menyembuhkan (kita tidak tahu lagi) kepada banyak pesakit dalam kajian yang kehabisan pilihan rawatan.
Inilah penyakit yang menyebabkan CTL019 sedang dipertimbangkan saat ini:
- CTL019 telah menerima FDA Terapi Terapi FDA untuk rawatan pesakit dewasa dengan limfaoma sel B besar yang terbalik / refraktori meresap (DLBCL). (Lymphomas umumnya dikategorikan kepada dua kumpulan asas: Hodgkin dan non-Hodgkin. Jenis yang paling biasa adalah limfoma bukan Hodgkin adalah DLBCL).
- CTL019 juga mendapat kelulusan untuk rawatan pesakit kanak-kanak pediatrik dan muda yang refraktori dan muda dengan leukemia limfoblastik akut B-sel (SEMUA).
CTL019 menerima suara banding (10-0) dari Jawatankuasa Penasihat Dadah FKK FDA, yang bermaksud bahawa perkara-perkara yang kelihatan menjanjikan untuk kelulusan muktamadnya. Novartis mensasarkan CTL019 diluluskan untuk merawat sel-sel B yang berulang atau refraktori SEMUA di kalangan pesakit kanak-kanak dan remaja. Leukemia adalah kanser kanak-kanak nombor satu, dan SEMUA adalah bentuk yang paling biasa, yang bertanggungjawab untuk sekitar 25 peratus kanser kanak-kanak. Terdapat pelbagai jenis SEMUA, termasuk S-sel SEMUA dan sel T-SEMUA, dan subtipe dalamnya mungkin membawa prognosis sendiri.
CTL019 kini berada di bawah pemeriksaan keutamaan dan kelulusan tepat pada masanya akan menjadikan terapi sel CAR-T pertama itu tersedia. Rawatan sel T CAR akan disediakan hanya untuk bilangan kecil kanak-kanak dan golongan muda yang leukemia tidak bertindak balas terhadap penjagaan standard. Pesakit-pesakit ini biasanya mempunyai prognosis yang buruk, tetapi dalam percubaan penting menguji terapi di hampir sedozen negara, 83 peratus pesakit masuk ke dalam pengampunan. Setahun kemudian, dua pertiga kekal begitu.
Kerana rawatan memusnahkan bukan sahaja sel-sel leukemia B tetapi juga sihat, pelbagai penyakit kuman, pesakit memerlukan rawatan untuk melindungi mereka daripada jangkitan. Mereka menerima infus globulin imun setiap beberapa bulan sebagai langkah perlindungan.
Salah satu kesan sampingan yang paling biasa dipanggil sindrom pelepasan cytokine, yang menyebabkan demam tinggi dan gejala seperti selesema yang dalam sesetengah kes boleh menjadi sangat berbahaya yang pesakit berakhir dalam rawatan intensif. Kebimbangan utama yang lain adalah neurotoxicity, yang boleh mengakibatkan kekeliruan sementara atau bengkak otak yang mungkin membawa maut.
Untuk cuba memastikan keselamatan pesakit, Novartis tidak merancang pelepasan produk yang tipikal, dengan ubat ditolak secara meluas dan agresif yang mungkin. Syarikat itu akan menunjuk 30 hingga 35 pusat perubatan untuk mentadbir rawatan. Kebanyakan mereka mengambil bahagian dalam percubaan klinikal, dan semua telah mendapat latihan yang luas.
Axicabtagene Ciloleucel oleh Kite Pharma
Berasaskan Santa Monica, California, Kite Pharma adalah sebuah syarikat yang memfokuskan pada terapi sel terancang sel-sel CAR dan T sel. Kite sedang membangunkan terapi sel T CAR yang dipanggil axicabtagene ciloleucel, yang kini di bawah kajian keutamaan di AS untuk rawatan pesakit dengan limfoma bukan Hodgkin yang agresif yang tahan api. Pesakit dengan NHL yang agresif refraktori menghadapi prognosis yang buruk dengan hanya 50 peratus peluang untuk bertahan enam bulan. Ini menggariskan keperluan perubatan segera bagi pesakit-pesakit ini.
Seperti CTL019, axicabtagene ciloleucel juga menargetkan antigen CD19, protein yang dinyatakan pada permukaan sel limfoma sel B dan leukemia. Sel T pesakit direkayasa untuk menyatakan reseptor antigen chimeric (CAR) untuk menargetkan antigen CD19.
Dalam proses pembangunan dadah dan kelulusan, axicabtagene ciloleucel mempunyai profil yang sama dengan CTL019, kerana fokus pada keganasan yang mempunyai sel B-sel, tetapi sel B SEMUA nampaknya tidak menjadi sebahagian daripada perkembangan klinikalnya pada masa ini.
Berikut adalah kesilapan penyakit yang mana axicabtagene ciloleucel sedang dipertimbangkan saat ini:
- Axicabtagene ciloleucel telah diberikan status Terapi Terapi Terapi bagi limfoma sel B besar (DLBCL), transformasi limfoma folikular (TFL), dan limfoma sel B mediastinal primer oleh sokongan kawal selia FDA AS dan Ubat-ubatan Prioriti (PRIME) untuk DLBCL di EU.
Penerimaan sebagai Terapi Terobosan oleh FDA disokong oleh data dari percubaan ZUMA-1 Fasa 2 yang menemui titik akhir utama kadar tindak balas objektif (ORR) yang direkodkan selepas penyerapan tunggal ailsabtagene ciloleucel dengan 82 peratus (p <0.0001). Pada tindak lanjut median sebanyak 8.7 bulan, 44 peratus pesakit mengalami tindak balas yang berterusan, termasuk 39 peratus pesakit dalam respon lengkap (CR).
Kejadian yang biasa berlaku termasuklah pengambilan sel-sel yang sihat yang melawan jangkitan dan membantu darah membeku. Seperti CTL019, salah satu kesan sampingan yang paling biasa dipanggil sindrom pelepasan sitokin, yang menyebabkan demam tinggi dan gejala seperti selesema yang dalam sesetengah kes boleh menjadi sangat berbahaya yang pesakit berakhir dalam rawatan intensif. Encephalopathy boleh mengakibatkan kekeliruan sementara atau pembengkakan otak yang mungkin membawa maut. Terdapat tiga kematian sepanjang proses percubaan pendaftaran bukan disebabkan oleh perkembangan penyakit, yang mana dua peristiwa, dianggap berkaitan dengan axicabtagene ciloleucel. Sekali lagi, perkembangan klinikal ubat-ubatan ini dijangka terus berhati-hati.
GoCAR-T, Calon Tumor Pepejal oleh Bellicum Pharmaceuticals
Para pesalah dadah yang terdiri daripada BPX-601 (calon GoCAR-T, untuk tumor pepejal, yang direka dengan suis pengaktifan iMC proprietari untuk meningkatkan keberkesanan, fasa I), dan BPX-701 (tinggi - Kaum kandel TCR, untuk tumor pepejal , direka dengan suis keselamatan CaspaCIDe, fasa I).
Jadi, apa maksudnya? Pada asasnya, kumpulan ini sedang berusaha untuk menyempurnakan teknologi CAR-T cell sehingga ia dapat memberikan lebih banyak kendali terhadap klinisi terhadap respons sel T. Sel GoCAR-T direka untuk sepenuhnya diaktifkan apabila terdedah kepada kedua-dua sel kanser dan agen yang dikenali sebagai rimiducid. Jadi, idealnya, doktor akan dapat mengawal tahap pengaktifan sel-sel CAR-T dengan menyesuaikan jadual pentadbiran rimiducid, tetapi pembunuhan sel akan tetap berlaku dalam cara yang bergantung kepada tumor.
Calon-calon lain
Juno adalah syarikat yang kini memberi tumpuan kepada JCAR017, produk sel CAR-T yang menyasarkan CD19. Juno ingin mendapatkan JCAR017 di pasaran seawal tahun 2018 untuk NHL. Syarikat itu bekerjasama dengan Celgene dalam usaha ini.
ZIOPHARM Oncology mempunyai produk khusus CD19 dan sedang menjalankan terapi sel T-CAR khusus CD33 untuk leukemia myeloid akut (AML) yang berulang / refraktori. NantKwest adalah syarikat imunoterapi yang memberi tumpuan kepada penggunaan sel pembunuh semulajadi (NK) untuk merawat kanser, penyakit berjangkit, dan penyakit radang.
Platform berasaskan sel NK syarikat telah direka untuk merangsang kematian sel terhadap kanser atau sel-sel yang dijangkiti oleh tiga mod tindakan pembunuhan secara langsung menggunakan sel NK diaktifkan (aNK); pembunuhan antibodi-pengantara menggunakan haNKs, dan membunuh aktif yang disasarkan menggunakan taNKs.
A Word From
Beberapa hasil awal dari terapi sel CAR-T telah sangat menarik, menawarkan terapi baru kepada kumpulan pesakit yang tidak pernah mempunyai pilihan sedemikian sebelum ini. Terdapat juga kegagalan, bagaimanapun, dan sedikit masalah untuk membuat terapi ini sebagai berkesan sebanyak mungkin dengan jumlah toksisiti yang paling sedikit.
Apabila para penyelidik mengetahui lebih lanjut mengenai tindak balas imun yang dimanfaatkan dalam terapi ini, dan kesan terhadap keganasan yang disasarkan, gambaran yang lebih jelas mengenai risiko dan manfaat harus muncul.
> Sumber:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Kemajuan semasa dalam imunoterapi kanser berasaskan sel T. Immunotherapy . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Kegigihan sel-sel plasma yang lama dan kekebalan humoral dalam individu yang memberi respons kepada terapi sel T-CAR yang diarahkan CD19. Darah. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite menerima Kajian Keutamaan Pentadbiran Makanan dan Dadah AS untuk Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Diakses Julai 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Mengoptimumkan terapi gen reseptor sel-sel untuk keganasan hematologi. Darah . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Terapi terapi CD-T yang disasarkan CD19 untuk keganasan hematologi: mentafsirkan hasil klinikal setakat ini. Darah . 2016; 127 (26): 3312-3320.