Membantu sel-sel malignan mendengar isyarat merosakkan diri
CLL adalah jenis leukemia dewasa yang paling biasa. Seperti jenis leukemia lain, CLL adalah keganasan darah dan sel pembentuk darah. Di CLL, sel-sel leukemia sering membina perlahan-lahan dari masa ke masa. Orang yang membangunkan CLL mungkin mempunyai pengalaman yang sangat berbeza, tetapi selalunya mereka didiagnosis dan terus hidup tanpa sebarang gejala sama sekali, selama sekurang-kurangnya beberapa tahun.
Biasanya ia adalah kiraan darah rutin yang menunjukkan tahap tinggi limfosit darah sel darah putih - dan bukan gejala leukemia - tips itu doktor pergi dan akhirnya membawa kepada diagnosis.
Jenis
Jenis CLL yang berlainan bertindak dengan berbeza. Ada yang berkembang lebih cepat daripada yang lain. Sel-sel leukemia dari jenis CLL yang semakin cepat tumbuh dan semakin perlahan kelihatan di permukaan, tetapi ujian makmal dapat membantu membedakan antara mereka. Sebagai contoh, sel-sel yang mengandungi jumlah protein yang rendah yang dipanggil ZAP-70 dan CD38 dianggap semakin perlahan, menurut American Cancer Society.
Dalam kes-kes tertentu CLL, sebahagian daripada kromosom 17 hilang - dan bersama-sama dengannya, gen penting yang mengawal apoptosis (kematian sel yang diprogramkan) dipanggil p53. Penghapusan 17p didapati dalam 3 hingga 10 peratus daripada orang-orang yang tidak dirawat sebelum ini, tetapi sehingga 30 hingga 50 peratus daripada kes-kes yang berulang atau refraktori. Dalam erti kata lain, penghapusan 17p mungkin merupakan penunjuk yang lebih keras untuk mengubati CLL.
Statistik
Pada tahun 2016, terdapat kira-kira 4,660 kematian daripada penyakit di Amerika Syarikat. Walaupun tanda-tanda CLL boleh hilang untuk tempoh masa selepas rawatan awal, penyakit ini dianggap tidak dapat diubati dan ramai orang akan memerlukan rawatan tambahan, kerana pulangan sel-sel kanser.
Kelulusan Venclexta FDA
Venclexta (venetoclax) adalah ubat pertama untuk diluluskan - ia direka bentuk untuk membantu memulihkan keupayaan sel untuk merosakkan diri sendiri (apoptosis) dengan secara selektif menyekat protein BCL-2.
Seperti yang dinyatakan di atas, CLL adalah penyakit yang tidak dapat sembuh dan kambuh semula jadi adalah umum, dengan sehingga 30 hingga 50 peratus orang yang CLL berkembang dengan penghapusan 17p, penanda genetik yang berkaitan dengan penyakit yang sukar dirawat.
Kelulusan FDA ini bermaksud bahawa Venclexta ditunjukkan untuk rawatan pesakit dengan CLL dengan penghapusan 17p, seperti yang dikesan oleh ujian yang diluluskan oleh FDA, yang telah menerima sekurang-kurangnya satu terapi terdahulu. Kelulusan itu berdasarkan pada penemuan dari kajian klinikal yang dipanggil M13-982 yang menunjukkan kadar tindak balas keseluruhan 80 peratus dengan Venclexta.
Kepentingan Pesakit dengan CLL
"Sehingga separuh daripada orang yang CLL berkembang mempunyai penghapusan 17p, penanda genetik yang menjadikan penyakit ini sukar dirawat," kata Sandra Horning, MD, ketua pegawai perubatan dan ketua Pembangunan Produk Global. "Venclexta adalah ubat yang diluluskan pertama yang direka untuk mencetuskan proses semulajadi yang membantu sel-sel merosakkan diri, dan merupakan cara baru untuk membantu orang yang pernah dirawat sebelum ini dan mempunyai bentuk penyakit berisiko tinggi ini."
Venclexta telah diberikan Terapi Terobosan oleh FDA untuk rawatan orang-orang yang telah dirawat sebelum (semburan atau refraktori) CLL dengan penghapusan 17p. Penugasan Terapi Terapi direka untuk mempercepatkan pembangunan dan kajian semula ubat-ubatan yang bertujuan untuk merawat penyakit yang serius atau mengancam nyawa dan membantu memastikan orang mempunyai akses kepada mereka melalui kelulusan FDA secepat mungkin. Permohonan Narkoba Baru untuk Venclexta diberikan Peninjauan Prioriti, sebutan untuk ubat-ubatan yang ditentukan oleh FDA untuk memiliki potensi untuk memberikan peningkatan yang signifikan dalam perawatan, pencegahan atau diagnosis penyakit.
Profil Keselamatan
Kemungkinan kesan sampingan yang serius dengan Venclexta termasuk pneumonia, kiraan sel darah putih yang rendah dengan demam, demam, tindak balas imun yang tidak normal yang mengakibatkan jumlah sel darah merah yang rendah, kiraan sel darah merah dan tumor lysis sindrom (TLS). Kesan sampingan Venclexta yang paling biasa termasuk kiraan sel darah putih yang rendah, cirit-birit, mual, kiraan sel darah merah yang rendah, jangkitan saluran pernafasan atas, kiraan platelet yang rendah dan keletihan. Analisis keselamatan dikumpulkan dari 240 pesakit dengan CLL yang dirawat sebelum ini dari tiga ujian klinikal menunjukkan kesan sampingan yang serius dilaporkan pada 43.8 peratus pesakit. Kesan sampingan dikelaskan berdasarkan keterukan, dengan peningkatan keterukan yang anda pergi dari 1 ke 4. Kesan sampingan Gred 3 atau 4 yang paling biasa adalah kiraan sel darah putih yang rendah, kiraan sel darah merah yang rendah dan kiraan platelet yang rendah.
Menurut Pheobe Starr dalam isu "American Health and Drug Benefits" pada bulan Februari 2016, venetoclax mempunyai aktiviti antitumor yang kuat yang menyebabkan sindrom tumor lisis muncul sebagai kebimbangan utama dalam kajian awal, namun ini menyebabkan AbbVie (salah satu penaja kajian) dan penyiasat menyesuaikan jadual dos venetoclax, memulakan rawatan pada 20 mg setiap hari dan meningkatkan dos perlahan selama 4 minggu ke dos sasaran 400 mg setiap hari. Kadar TLS dengan jadual dos baru adalah 6 peratus dalam percubaan penting, tanpa TLS klinikal.
Program Kelulusan Dipercepatkan FDA membenarkan kelulusan bersyarat ubat yang memenuhi keperluan perubatan yang belum dipenuhi untuk keadaan yang serius berdasarkan bukti awal yang menunjukkan manfaat klinikal. Petunjuk ini diluluskan di bawah kelulusan dipercepat berdasarkan kadar tindak balas keseluruhan. Kelulusan berterusan untuk petunjuk ini mungkin bergantung kepada pengesahan dan penerangan manfaat klinikal dalam ujian pengesahan.
Venclexta dan BCL-2
Venclexta adalah molekul kecil yang direka untuk selektif mengikat dan menghalangi protein BCL-2, yang memainkan peranan penting dalam proses yang dipanggil apoptosis, atau kematian sel diprogram - pada dasarnya apoptosis adalah urutan penghancuran diri selular. Bcl-2 adalah protein anti-apoptosis. Dengan menghalang Bcl-2, Venetoclax, mempunyai kesan pro-apoptosis pada sel-sel kanser - ia mendorong kematian sel yang diprogramkan.
BCL-2 mendapat namanya dari penyelidikan yang dilakukan bertahun-tahun lalu pada limfoma B-sel . B-limfosit, atau sel B, adalah sejenis darah putih. Para saintis mengetahui bahawa perubahan pada kromosom dalam sel B menyebabkan gen Bcl-2 menjadi aktif, membolehkan sel-sel hidup dan berkembang sebagai kanser. Sejak masa itu, penglibatan BCL-2 juga telah ditemui dalam beberapa kanser lain. Sebagai tambahan kepada CLL, BCL-2 terlibat dalam melanoma, payudara, prostat dan kanser paru-paru.
Seperti yang dinyatakan, di atas, BCL-2 juga telah mengaitkan sel-sel kanser yang menentang rawatan. CLL yang memproduksi massa protein BCL-2 telah dikaitkan dengan penentangan terhadap ubat-ubatan tertentu. Adalah dipercayai bahawa menyekat BCL-2 boleh memulihkan sistem isyarat yang memberitahu sel-sel, termasuk sel kanser, untuk merosakkan diri.
Venclexta sedang dibangunkan oleh AbbVie dan Genentech, ahli kumpulan Roche. Bersama-sama, syarikat-syarikat berkomitmen untuk penyelidikan dengan Venclexta, yang kini sedang dinilai dalam percobaan klinis Tahap III untuk rawatan CLL yang kambuh, refraktori dan sebelumnya tidak dirawat, bersama dengan beberapa kanser lain.
Terapi Terapi untuk CLL
Venclexta juga sedang dikaji bersama dengan ubat lain yang digunakan untuk memerangi CLL. Venclexta adalah ubat yang diluluskan pertama yang direka untuk mengembalikan apoptosis dengan secara selektif menyekat protein BCL-2 - dan ia adalah ubat baru ke-10 Genentech yang diluluskan dalam tempoh tujuh tahun yang lalu.
Sehingga kini, 3 ubat baru yang lain telah diluluskan oleh FDA untuk rawatan pesakit dengan CLL, termasuk pengencer kinase Bruton ibrutinib (Imbruvica) , pengacau PI3K idelalisib (Zydelig), dan anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) .
Kerana Venetoclax mempunyai mekanisme yang berbeza, ia mempunyai potensi untuk menjadi sangat berguna dalam kombinasi dengan ubat CLL yang lain yang mempunyai mekanisme pelengkap tindakan.
Sumber:
Persatuan Kanser Amerika. Apakah Leukemia limfositik kronik?
AbbVie Inc. Venclexta Prescribing Information.
Genentech, Inc. Genentech mengumumkan FDA Hibah Venclexta ™ (Venetoclax) Kelulusan Dipercepatkan untuk Orang yang Mempunyai Leukemia Lymphocytic Kronik yang Keras Untuk Urus.
> Garis Panduan Amalan Klinikal NCCN dalam Onkologi. Versi 1.2016.
> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Menyasarkan BCL2 dengan Venetoclax dalam Leukemia Limfositik Kronik yang Terjejas. N Engl J Med . 2016; 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax Menunjukkan Aktiviti Kuat di CLL. Faedah Kesihatan & Dadah Amerika. 2016; 9 (Isu Spec): 21.