Penyelidik Meneroka Strategi Gabungan Novel untuk Menghapuskan HIV
Pada 1984 ketika Setiausaha Kesihatan dan Perkhidmatan Manusia, Margaret Heckler dengan berani meramalkan bahawa vaksin AIDS "akan siap untuk ujian dalam masa dua tahun."
Sekarang, lebih daripada 35 tahun ke dalam wabak ini, kita masih belum melihat apa-apa yang menghampiri calon yang berdaya maju, sama ada untuk mencegah penghantaran virus atau untuk memberi orang yang berisiko HIV mengawal virus tanpa menggunakan ubat.
Adakah itu bermakna bahawa kita tidak mendapat tempat di sepanjang masa? Walaupun ia kelihatan seperti itu, dengan rentetan kegagalan awam yang tidak berkesudahan, kebenarannya adalah bahawa kita mempunyai sedikit alat dalam tahun 1980-an dan 90-an untuk membuka kunci rahsia genetik virus.
Hari ini, dengan lebih banyak alat-alat ini yang kita pelepasan-dari mikroskop elektron 3D canggih ke pengeditan gen generasi akan datang-adakah kita lebih dekat untuk mencari penawar yang sukar difahami untuk HIV?
Cabaran dan Batasan Penyelidikan Awal
Hakikatnya, walaupun pada tahun 1984, penyelidik menyedari tentang cabaran yang mereka hadapi dalam membangunkan vaksin yang berkesan. Dalam laporan Kongres yang dikemukakan oleh Pejabat Penilaian Teknologi, penyiasat menyatakan bahawa:
"Tidak ada vaksin virus hidup untuk AIDS, atau persiapan yang tidak aktif yang mengandungi bahan genetik virus AIDS, pada masa ini memegang banyak janji," sambil menambah bahawa "jika mutasi genetik (HIV) cukup besar ... ia akan menjadi sukar untuk berkembang vaksin berkesan. "
Menambah dilema adalah hakikat bahawa banyak teknologi yang diperlukan untuk membangunkan vaksin sebahagian besar eksperimen pada masa itu, khususnya teknik DNA rekombinan yang digunakan dalam penyelidikan vaksin moden.
Tetapi walaupun dengan kegagalan awal ini, para penyelidik mendapat banyak pengetahuan tentang pembatasan reka bentuk vaksin tradisional, iaitu
- yang dipanggil vaksin "dibunuh secara keseluruhan" (di mana HIV secara fizikal dimusnahkan sama ada oleh antibiotik, bahan kimia, haba atau sinaran) tidak merangsang tindak balas imun yang berkaitan.
- yang hanya mengaktifkan kekebalan semula jadi tubuh tidak mencukupi sejak HIV membunuh sel-sel yang sangat mengatur tindak balas imun ( CD4 T-sel ), meninggalkan tubuh tidak mampu meningkatkan pertahanan yang efektif.
- bahawa kadar mutasi yang tinggi memberikan HIV dengan kepelbagaian genetik yang besar yang membuat satu vaksin yang dapat menetralkan semua variasi strain HIV- sangat sukar, jika tidak mustahil.
Kebangkitan Vaksin Terapi
Dalam beberapa dekad kebelakangan ini, banyak kajian telah memberi tumpuan kepada pembangunan vaksin terapeutik. Ringkasnya, jika calon vaksin tidak dapat sepenuhnya mencegah jangkitan, ia mungkin akan memperlahankan atau menghentikan perkembangan penyakit tersebut pada mereka yang sudah dijangkiti. Untuk vaksin terapeutik yang dianggap berkesan, pihak berkuasa mencadangkan bahawa ia perlu menghentikan sekurang-kurangnya 50% jangkitan pada mereka yang disuntik.
Kami telah hampir mendekati sasaran itu dalam tahun-tahun kebelakangan ini, tidak lebih daripada percubaan RV144 pada tahun 2009. Kajian Thailand ini, yang menggabungkan dua calon vaksin yang berbeza (kedua-duanya telah mengalami prestasi yang kurang baik), menunjukkan pengurangan 31% antara peserta dalam kumpulan vaksin berbanding kumpulan plasebo.
Percubaan itu kemudian diikuti oleh RV505 , yang bertujuan untuk memperluaskan hasil tersebut dengan menggabungkan vaksin "priming" dengan vaksin "meningkatkan" yang ditempatkan dalam adenovirus yang kurang upaya (sejenis virus yang berkaitan dengan selesema). Tetapi sebaliknya, percubaan dihentikan pada awal April 2013 apabila dilaporkan bahawa lebih banyak peserta vaksin dijangkiti daripada peserta bukan vaksin.
Selepas itu, ramai dalam komuniti penyelidikan menyatakan kebimbangan mengenai kekosongan yang ditinggalkan oleh RV505, yang menunjukkan bahawa ia dapat mengatur semula inisiatif vaksin selama beberapa dekad.
Apakah Masa Depan Penyelidikan Vaksin HIV?
Walaupun kegagalan RV505, beberapa ujian yang lebih kecil terus menyiasat pelbagai strategi primer / penggalak.
Yang pertama, RV305 , telah merekrut 167 peserta HIV-negatif dari percubaan RV144 yang terdahulu di Thailand. Tujuan penyelidikan adalah untuk menentukan sama ada penambahan penyuntik tambahan akan meningkatkan perlindungan melebihi 31 peratus markah.
Kajian kedua, dikenali sebagai RV306 , akan mengkaji keberkesanan pelbagai jenis vaksin penggalak apabila digunakan bersamaan dengan vaksin RV144 yang asal.
Sementara itu, kebanyakan penyelidikan baru-baru ini telah memberi tumpuan kepada strategi "kick-kill" yang dipanggil. Pendekatan gabungan ini bertujuan untuk menggunakan ejen dadah khusus untuk menendang HIV dari takungan sel tersembunyi sementara agen (atau ejen) kedua secara berkesan membunuh virus beredar bebas.
Terdapat beberapa kejayaan dalam membersihkan takungan virus, termasuk penggunaan perencat HDAC (jenis ubat yang dikelaskan sebagai antipsikotik). Walaupun kita banyak belajar tentang bagaimana penyebaran takungan tersembunyi ini mungkin, pendekatan itu kelihatan menjanjikan.
Begitu juga, saintis telah membuat ketua-ketua dalam pembangunan agen-agen imunologi yang dapat merangsang pertahanan imun badan yang semula jadi. Pusat kepada strategi ini adalah apa yang dipanggil secara meluas meneutralkan antibodi-antibodi (bNabs) -pelindung khusus yang dapat menyebabkan pembasmian pelbagai subtipe HIV (yang bertentangan dengan antibodi yang tidak meneutralkan secara luas yang dapat membunuh satu ketegangan).
Dengan mengkaji pengawal HIV elit (individu yang mempunyai daya tahan terhadap HIV), saintis telah dapat mengenal pasti dan merangsang pengeluaran sejumlah bNAbs yang menjanjikan. Walau bagaimanapun, persoalan tengah kekal: bolehkah saintis merangsang tindak balas yang mencukupi untuk membunuh HIV tanpa mencederakan individu yang dijangkiti? Sehingga kini, pendahuluan telah menjanjikan, jika sederhana.
Dalam keseluruhannya, percubaan-percubaan ini dianggap penting kerana mereka membina pelajaran yang diperoleh dari kegagalan vaksin sebelumnya, iaitu:
- Kegagalan tidak selalu bermakna kekalahan. Vaksin AIDVAX, yang gagal dalam dua percubaan manusia pada tahun 2003, berjaya dijadikan semula sebagai vaksin "penggalak" untuk kajian RV144.
- 50 peratus tidak dapat dicapai. Malah, kajian Thailand menunjukkan bahawa kadar keberkesanan vaksin lebih tinggi sepanjang 60 peratus pada tahun pertama, yang semakin meningkat memandangkan masa berlanjutan. Ini menunjukkan bahawa inokulasi tambahan atau strategi meningkatkan mungkin memberikan perlindungan yang lebih besar dan lebih tahan lama.
- Kita perlu mencari jalan untuk "membatasi persaingan." Penyelidikan baru-baru ini menunjukkan bahawa antibodi yang bersaing mungkin berada di tengah-tengah kegagalan RV505. Pemodelan genetik mencadangkan bahawa vaksin bukan sahaja merangsang pengeluaran antibodi immunoglobulin G (IgG), sebagaimana dimaksudkan, tetapi juga mendorong peningkatan antibodi immunoglobulin A (IgA), yang melembabkan efek perlindungan. Menemukannya bermakna untuk mengatasi atau kesan kompetitif ini mungkin akan menjadi cabaran terbesar untuk maju ke hadapan.
- Mungkin kita tidak akan menemui satu vaksin tunggal. Kebanyakan pakar bersetuju bahawa ia mungkin mengambil pendekatan gabungan sama ada kesan pembasmian HIV atau menyediakan "penyembuhan" terapeutik. Dengan menggabungkan vaksin tradisional dan pendekatan imunologi , ramai yang percaya bahawa kita boleh menjangkiti HIV, baik dalam keupayaannya untuk menjangkiti dan keupayaannya untuk menyembunyikan dirinya dari pengesanan.
Adakah Penyelidikan Vaksin Berterusan Yang Dibelanjakan?
Pada masa dana HIV sama ada yang merosot atau diarahkan semula, ada yang mula mempersoalkan sama ada bukti pengumpulan peningkatan secara perlahan-lahan oleh perbicaraan dan kesilapan yang menjejaskan $ 8 bilion yang telah dibelanjakan untuk penyelidikan vaksin. Sesetengah percaya ia menjadi pembaziran sumber manusia dan kewangan manakala yang lain seperti Robert Gallo berpendapat bahawa model vaksin semasa tidak cukup kuat untuk menjamin pendekatan tambahan.
Sebaliknya, apabila kita mula memahami lebih lanjut mengenai imuniti sel-mediasi dan rangsangan antibodi yang meneutralkan secara meluas, yang lain percaya bahawa pengetahuan itu dapat dengan mudah diterapkan aspek penyelidikan HIV yang lain.
Dalam temu bual 2013 dengan akhbar Guardian , Françoise Barre-Sinoussi , yang dikreditkan sebagai pencipta HIV, menyatakan keyakinan bahawa ubat fungsi mungkin kelihatan dalam "30 tahun akan datang."
Sama ada ramalan menimbulkan jangkaan atau merendahkan harapan, adalah jelas bahawa ke depan adalah satu-satunya pilihan sebenar. Dan satu-satunya kegagalan sebenar ialah kita tidak belajar apa-apa.
> Sumber:
> Pejabat Penilaian Teknologi. "Tinjauan Tindak Balas Perkhidmatan Kesihatan kepada AIDS." Washington, DC: Kongres AS; Februari 2005: h. 28. Perpustakaan Kongres Katalog Nombor Kad 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Vaksinasi dengan ALVAC dan AIDSVAX untuk mencegah jangkitan HIV-1 di Thailand." Jurnal Perubatan New England. 3 Disember 2009; 361 (23): 2209-20.
> Institut Alergi dan Penyakit Berjangkit Kebangsaan (NIAID). "NIH Menghentikan Imunisasi dalam Kajian Vaksin HIV." Washington, DC: Institut Kesihatan Kebangsaan (NIH). 25 April 2013.
> Program Penyelidikan HIV Tentera AS (MHRP). "RV144 Kajian Lanjutan RV305 Bermula di Thailand." Pusat Perubatan Walter Reed, Washington, DC; Siaran Media: 11 April 2012.
> Inisiatif Vaksin AIDS Antarabangsa (IAVI). "Kemajuan di Jalan Menuju Vaksin AIDS." New York, New York; Siaran Media: Jun 2012.
> Tomaras, G. "E103 Vaksin HIV-1 Elicited IgA dan Specific Antibody IgG." Jurnal Sindrom Kekurangan Daya Saing yang Diperolehi. April 2013; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; dan Traumont, E. "Ujian Vaksin HIV dibenarkan." Sains. 13 Februari 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "Penyembuhan untuk HIV kini menjadi kemungkinan yang realistik." The Independent. Diterbitkan pada 19 Mei 2013.