Menghadapi halangan dalam pembangunan vaksin HIV tradisional , saintis telah memberi tumpuan yang lebih besar pada tahun-tahun kebelakangan ini untuk mengenal pasti mekanisme imun yang berlaku secara semulajadi yang boleh membantu tubuh melawan, atau mencegah, jangkitan HIV.
Bukti untuk pendekatan ini adalah kuat. Kita sudah tahu, sebagai contoh, ada subset individu yang disebut pengawal elit yang kelihatan mampu mengawal HIV tanpa menggunakan ubat.
Dalam melihat dengan teliti kepada individu-individu ini, penyelidik telah dapat mengasingkan beberapa faktor yang berkaitan dengan perlindungan semulajadi ini.
Ketua di antara ini adalah sejenis protein imun yang dipanggil antibodi yang meneutralkan secara luas (bNAbs) , yang sering dilihat dalam pengawal elit dan, tidak seperti antibodi "tipikal", dapat meneutralkan kepelbagaian jenis strain HIV .
Pada bulan November 2016, saintis dengan National Institutes of Health mengumumkan penemuan sebuah bNAb baru, yang dipanggil N6, yang dapat meneutralkan 98 peratus daripada semua strain HIV dalam ujian makmal pra-klinikal. Ejen imun yang baru, yang diasingkan dari pengawal elit HIV, dilaporkan 10 kali lebih berkesan dalam membunuh HIV daripada yang lain yang dikenali sekarang ini.
Memahami Antibodi Secara Neutralisasi Secara Seluruh
Antibodi adalah protein berbentuk Y yang dihasilkan oleh sistem imun untuk membantu melawan patogen yang menyebabkan penyakit seperti bakteria atau virus.
Sebilangan besar program diprogramkan untuk melawan satu jenis patogen dan satu patogen sahaja-satu masalah yang bermasalah memandangkan HIV sentiasa bermutasi dan mampu menghilangkan pengesanan hanya dengan menjadi tidak dapat dikenali dengan antibodi pertahanan.
Sebaliknya, bNAbs dapat mengesan HIV walaupun ia berubah dan bermutasi, mengenal pasti virus bukan dengan penyesuaian strukturnya tetapi oleh reseptor di permukaan virus (disebut laman CD4 mengikat), yang jauh lebih mudah terdedah kepada perubahan.
Walaupun bnbs paling kerap dikaitkan dengan kawalan elit, mereka akan, sebenarnya, berkembang pada semua orang dengan HIV, walaupun pada kadar yang jauh lebih perlahan.
Dalam banyak pengawal elit, kehadiran bNAbs dianggap semula jadi, bermakna bahawa ia hadir pada masa jangkitan. Dalam pengawal bukan elit, bNAbs biasanya akan muncul dalam jangkitan awal 2-3 tahun, dimana masa virus itu akan tertanam dalam sel dan tisu yang dikenali sebagai takungan terpendam , di mana ia akan kekal tersembunyi daripada pengesanan ketahanan.
Para saintis sekarang percaya bahawa jika mereka dapat merangsang sistem imun untuk menghasilkan bNAbs "apabila diminta," mereka boleh sama ada mencegah jangkitan atau melambatkan perjalanan penyakit itu, tanpa atau tanpa bantuan ubat-ubatan.
Sejarah Semulajadi Antibodi Secara Neutralisasi Secara Seluruh
Walaupun para saintis pertama mula mengenal pasti bNAbs pada awal 1990-an, hanya pada tahun 2009 bahawa beberapa calon yang sangat berkesan menarik perhatian para penyelidik vaksin. Antaranya ialah VRC01, sebuah bNAb yang telah diasingkan dari seorang lelaki Afrika Amerika dan kemudiannya ditunjuk untuk meneutralkan 90 peratus daripada semua strain HIV-1.
VRC01 berfungsi dengan melampirkan ke tapak CD4 mengikat di permukaan virus, mencegah HIV daripada memasuki sel hos rentan.
Ujian haiwan awal yang menyiasat VRC01 menunjukkan janji, dengan primata disuntik dengan antibodi yang menunjukkan kawalan virus selama tempoh enam bulan.
Sebaliknya, percobaan manusia telah mengecewakan. Kajian pada tahun 2016 dari Kumpulan Percubaan Klinikal AIDS menunjukkan bahawa intravena suntikan VRC01, sementara yang diterima dengan baik, tidak sedikit untuk mengekalkan kawalan virus pada peserta yang telah ditarik dari dadah mereka. Berbagai suntikan tidak dapat memperbaiki hasil ini.
Penemuan antibodi N6 baru dianggap penting di kalangan mereka yang melihatnya sebagai pengganti semula jadi kepada VRC01, baik dalam keturunan dan potensi genetiknya.
Dan terdapat bukti kukuh untuk menyokong pandangan ini.
Sebelum N6, kebanyakan calon-calon bNAb telah menjadi sangat luas tetapi agak kuat (seperti kes dengan VRC01) atau sangat kuat tetapi kurang luas. N6 muncul, sekurang-kurangnya dalam ujian pra-klinikal, berkesan pada kedua-dua bidang, meneutralkan 98% daripada 181 strain HIV yang berbeza (termasuk 16 daripada 20 strain kebal terhadap bNAB lain kelasnya).
Kebanyakan keberkesanannya boleh dikaitkan dengan struktur antibodi yang luar biasa, yang membolehkan ia mengelakkan "kesesakan pintu" karbohidrat yang menghalang bNAbs lain daripada melekat pada virus.
Adakah N6 Membuka Pintu ke Penyembuhan HIV?
Sekiranya N6 dapat mencapai hasil yang sama dalam percobaan manusia, ia akan menjadi ejen pertama untuk mengimbangi kepelbagaian HIV, baik pada individu dan berdasarkan populasi.
Itu bukan untuk mengatakan ia tidak akan memukul halangan yang sama melihat ujian awal VRC01, di mana inokulasi langsung gagal meniru faedah kawalan elit. Demikian pula, terdapat sedikit bukti yang menunjukkan bahawa kita dapat mendorong sistem kekebalan tubuh untuk menghasilkan antibodi ini sendiri, sekurang-kurangnya dalam kuantitas cukup memadai untuk dianggap pelindung.
Salah satu cabaran terbesar yang dihadapi penyelidik adalah hakikat bahawa induksi satu bNAb tunggal telah terbukti sangat sukar. Biasanya bercakap, apabila ahli-ahli sains cuba untuk bertindak balas, badan akan menjawab dengan tindak balas yang bercanggah, yang dapat mengurangkan kesannya. Pada dasarnya ia adalah cara tubuh "meletakkan brek" pada sistem kekebalan tubuh untuk memastikan ia tidak di bawah mengaktifkan (seperti yang berlaku dengan penyakit autoimun ) atau kurang aktif (seperti yang berlaku dengan gangguan pencegah imun).
Perkara-perkara yang lebih rumit adalah takungan laten di mana HIV boleh tetap dilindungi dari pengesanan selama bertahun-tahun dan bahkan beberapa dekad. Masalahnya ialah: virus beredar pertama hanya boleh dinetralkan oleh bNAbs; mereka yang tersembunyi di takungan selular tidak boleh. Ia hanya dengan "menendang" HIV daripada bersembunyi bahawa bNAbs mempunyai peluang untuk melaksanakan ubat kekal, sterilisasi. Strategi berbilang serampang, yang dikenali sebagai "kick-kill," kini dianggap sebagai keutamaan di kalangan pasukan penyelidikan terkemuka HIV.
Masa Depan penyelidikan bNAb
Sama ada saintis dapat mengatasi mana-mana halangan ini belum dapat dilihat. Apa yang kita tahu pasti adalah bahawa N6 jauh melampaui mana-mana bNAbs lain yang sedang disiasat, kedua-duanya luas dan meneutralkan potensi.
Kerana potensinya, N6 akan kelihatan mempunyai kelebihan berbanding VRC01 selagi ia dapat disuntik subcutaneously, bukan dengan IV. Lebih-lebih lagi, keupayaan untuk meneutralkan hampir semua strain HIV bermakna ia boleh digunakan sebagai cara untuk merawat dan mencegah jangkitan.
Walaupun seseorang perlu mendekati penyelidikan dengan nota berhati-hati, di atas kertas semuanya nampaknya menjanjikan. Peringkat seterusnya akan berkembang ke dalam uji haiwan vivo , mungkin bermula pada awal tahun 2017.
Sementara itu, dua ujian Fasa II akan bermula pada tahun 2017, meneroka penggunaan VRC01 sebagai satu bentuk pencegahan HIV (lebih dikenali sebagai profilaksis pre-exposure HIV, atau PrEP ).
Ujian manusia skala besar akan menentukan sama ada VRC01 dapat memberikan manfaat perlindungan di kalangan orang HIV-negatif dengan menyediakan dua infus intravena. Yang pertama akan berlangsung di 24 laman di Brazil, Peru, dan Amerika Syarikat, dengan pendaftaran 2,700 lelaki dan orang transgender yang berhubungan seks dengan lelaki . Yang kedua akan merekrut 1,500 wanita di Botswana, Kenya, Malawi, Mozambique, Afrika Selatan, Tanzania, dan Zimbabwe.
> Sumber:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Kesan VRC01 pada Kinetika Viral Selepas Gangguan Rawatan Analitik." Persidangan Retrovirus dan Jangkitan Opportunistik (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 Februari 2016; Persidangan abstrak 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Kesan Infusi Antibodi Menetralisasikan VRC01 secara Bias pada Pemulihan Plasma HIV." Persidangan Retrovirus dan Jangkitan Opportunistik (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 Februari 2016; Persidangan abstrak 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Mingguan, D .; et al. "bNAber: pangkalan data yang meneutralkan antibodi." Penyelidikan Asam Nukleik. Januari 2014; 42 (Terbitan pangkalan data): D1133-1139.
> Rangkaian Ujian Pencegahan HIV (HPTN). "Kajian HPTN: Senarai Kajian - HVTN 704 / HPTN 085 dan HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Pengenalpastian Antibodi Tapak CD4-Mengikat ke HIV yang Mengembangkan Barisan Neutralisasi Dekat Jauh." Kekebalan. 15 November 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.