Pelbagai Strategi Diperlukan untuk Mencegah, Menghapuskan Jangkitan
Sejarah perkembangan vaksin HIV telah ditandai dengan banyak kemunduran dan kekecewaan, dengan setiap "terobosan" yang jelas menunjukkan lebih banyak cabaran dan halangan untuk diatasi. Seringkali kelihatan bahawa untuk satu langkah ke hadapan penyelidik mengambil, halangan yang tidak terduga menetapkan mereka kembali oleh satu dan bahkan dua langkah.
Dalam beberapa cara, itu adalah penilaian yang adil, memandangkan kita masih belum melihat calon vaksin yang berdaya maju.
Sebaliknya, saintis telah, sebenarnya, telah membuat langkah besar dalam beberapa tahun kebelakangan ini, memperoleh wawasan yang lebih besar mengenai dinamika jangkitan HIV yang kompleks dan tindak balas badan terhadap jangkitan tersebut. Oleh itu kacau adalah kemajuan ini yang ada sekarang percaya bahawa vaksin mungkin dapat dilakukan dalam tempoh 15 tahun yang akan datang (antara mereka, pencinta Hadiah Nobel dan penemu HIV bersama Françoise Barré-Sinoussi ).
Sama ada vaksin seperti ini akan menjadi berpatutan, selamat, dan mudah untuk mentadbir dan mengedarkan kepada penduduk di seluruh dunia masih harus dilihat. Tetapi apa yang kita tahu pasti bahawa beberapa halangan penting perlu diselesaikan jika ada calon seperti itu akan bergerak melampaui tahap bukti-konsep.
3 Cara Pembongkaran Hamparan HIV Hamper
Dari segi yang paling mendasar, usaha untuk membangunkan vaksin HIV telah terjejas oleh kepelbagaian genetik virus itu sendiri. Kitaran replikasi HIV bukan sahaja pantas (sedikit lebih daripada 24 jam) tetapi terdedah kepada kesilapan yang kerap, menghasilkan salinan yang bermutasi sendiri yang menyerupai strain baru kerana virus itu diluluskan dari orang ke orang.
Membangunkan satu vaksin tunggal yang boleh membasmi lebih daripada 60 strain dominan serta pelbagai strain rekombinan dan di peringkat global-menjadi lebih mencabar apabila vaksin konvensional hanya dapat melindungi terhadap bilangan strain virus yang terhad.
Kedua, memerangi HIV menuntut tindak balas yang kuat dari sistem imun, dan ini sekali lagi di mana sistem gagal.
Secara tradisi, sel darah putih khusus yang dipanggil sel T CD4 memulakan respons dengan memberi isyarat pembunuh sel kepada tapak jangkitan. Ironinya, ini adalah sel-sel yang sangat dijangkiti HIV bagi jangkitan. Dengan berbuat demikian, HIV merapatkan keupayaan tubuh untuk mempertahankan dirinya sebagai penduduk CD4 secara sistematik habis, menyebabkan pecahan akhirnya pertahanan yang disebut keletihan imun .
Akhirnya, pembasmian HIV digagalkan oleh keupayaan virus untuk bersembunyi dari pertahanan ketahanan badan. Tidak lama selepas jangkitan, manakala HIV lain beredar dengan bebas di dalam aliran darah, subset virus (dipanggil provirus ) membenamkan dirinya ke dalam tempat perlindungan sel tersembunyi (dikenali sebagai takungan laten ). Sekali di dalam sel-sel ini, HIV dilindungi daripada pengesanan. Daripada menjangkiti dan membunuh sel tuan rumah, HIV laten hanya dibahagikan bersama tuan rumah dengan bahan genetik utuh. Ini bermakna walaupun HIV beredar bebas dibasmi, virus "tersembunyi" berpotensi untuk reaktif dan memulakan jangkitan baru.
Halangan untuk Mengatasi
Sudah menjadi jelas pada tahun-tahun kebelakangan ini bahawa mengatasi halangan-halangan ini akan menuntut strategi pelbagai serampang dan satu pendekatan tidak mungkin mencapai matlamat yang diperlukan untuk membangunkan vaksin sterilisasi.
Oleh itu, komponen-komponen utama dari strategi ini perlu dijawab:
- cara meneutralkan pelbagai jenis strain HIV genetik
- cara untuk merangsang tindak balas imun yang sesuai untuk perlindungan
- cara untuk mengekalkan integriti sistem imun
- cara untuk membersihkan dan membunuh virus laten
Kemajuan sedang dibuat pada banyak strategi yang dicadangkan ini, dengan pelbagai peringkat keberkesanan dan kejayaan, dan boleh ditakrifkan sebagai berikut:
Merangsang Tindak Balas Kekebalan "Secara Neutralisasikan Secara Menyeluruh"
Di antara orang yang hidup dengan HIV, terdapat subset individu yang dikenali sebagai pengawal elit (EC) yang kelihatannya mempunyai ketahanan semula jadi terhadap HIV .
Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, saintis telah mula mengenal pasti mutasi genetik spesifik yang mereka percaya memberikan respon alam semula jadi ini. Antaranya ialah subset protein protein khusus yang dikenali sebagai antibodi yang meneutralkan secara luas (atau bNAbs) .
Antibodi mempertahankan tubuh terhadap agen penyebab penyakit tertentu (patogen). Kebanyakannya adalah antibodi yang tidak meneutralkan secara meluas, yang bermaksud bahawa mereka hanya membunuh satu atau beberapa jenis patogen. Sebaliknya, bNAbs mempunyai keupayaan untuk membunuh spektrum varian HIV yang luas-sehingga 90% dalam beberapa kes-dengan itu mengehadkan keupayaan virus untuk menjangkiti dan merebak.
Setakat ini, para saintis masih belum mengenal pasti cara yang berkesan untuk mendorong tindak balas bNAb ke tahap di mana ia mungkin dianggap pelindung, dan tindak balas itu mungkin mengambil masa berbulan atau bahkan bertahun-tahun untuk berkembang. Perkara-perkara yang lebih rumit lagi adalah hakikat bahawa kita masih belum tahu sama ada rangsangan bNAbs ini mungkin berbahaya-sama ada mereka bertindak terhadap sel-sel tubuh sendiri dan menafikan apa-apa rawatan manfaat mungkin menuai.
Dengan itu dikatakan, banyak tumpuan ditempatkan pada pengambilan langsung dari bNAbs ke orang yang mempunyai jangkitan HIV yang ditubuhkan. Satu bNAb seperti ini, yang dikenali sebagai 3BNC117, bukan sahaja menghalang jangkitan sel-sel baru tetapi juga menghapuskan sel yang dijangkiti HIV. Pendekatan sedemikian mungkin satu hari membolehkan pendekatan alternatif atau saling melengkapi kepada terapi untuk orang yang sudah dijangkiti virus.
Mengekalkan atau Memulihkan Integriti Imun
Walaupun para saintis berjaya menginduksi pengeluaran bnAbs, ia mungkin memerlukan tindak balas imun yang kuat. Ini dianggap sebagai satu cabaran besar kerana HIV itu sendiri menyebabkan kekurangan kekebalan dengan membunuh sel-sel T CD4 "penolong" secara aktif.
Tambahan pula, keupayaan tubuh untuk melawan HIV dengan apa yang dipanggil "pembunuh" CD8 T-sel secara beransur-ansur merosot dari masa ke masa apabila tubuh mengalami apa yang dikenali sebagai keletihan imun . Semasa jangkitan kronik, sistem imun akan sentiasa mengawal selia sendiri untuk memastikan ia tidak melebih-lebihkan (menyebabkan penyakit autoimun) atau difahami (membenarkan patogen untuk menyebar tanpa hambatan).
Terutamanya semasa jangkitan HIV jangka panjang, pengunduran diri boleh menyebabkan sel CD4 secara beransur-ansur dihapuskan dan tubuh menjadi kurang dapat mengenal pasti patogen (keadaan yang sama dengan pesakit kanser). Apabila ini berlaku, sistem kekebalan secara tidak sengaja "meletakkan brek" pada tindak balas yang sesuai, menjadikannya kurang mampu untuk mempertahankan dirinya sendiri.
Para saintis di Universiti Emory telah mula meneroka penggunaan antibodi klon yang dipanggil ipilimumab , yang mungkin dapat "membebaskan brek" dan menghidupkan semula pengeluaran CD8 T-sel.
Salah satu penyelidikan yang lebih bersemangat menerima penyelidikan, kini dalam ujian-ujian primat, melibatkan penggunaan "kulit" yang tidak disengajakan virus herpes yang biasa dipanggil CMV ke dalam yang dimasukkan serpihan penyebab penyakit bukan SIV (versi primata HIV) . Apabila subjek disuntik dengan CMV yang diubah secara genetik, badan itu bertindak balas terhadap jangkitan "mock" dengan mempercepat pengeluaran CD8 T-sel untuk melawan apa yang mereka percaya apa yang mereka percaya sebagai SIV.
Apa yang membuat model CMV terutamanya menarik ialah hakikat bahawa virus herpes tidak dihapuskan dari badan, seperti virus sejuk, tetapi terus mereplikasi dan seterusnya. Sama ada ini memberi perlindungan imun jangka panjang belum ditentukan, tetapi ia memberikan konsep bukti yang kuat.
Membersihkan dan Membunuh HIV Laten
Salah satu halangan yang paling besar untuk membangunkan vaksin HIV adalah kelajuan di mana virus mampu menubuhkan takungan terpendam untuk mengelakkan pengesanan ketahanan. Adalah dipercayai bahawa ini boleh berlaku secepat empat jam sekiranya penghantaran dubur seks -menggerak dengan cepat dari tapak jangkitan ke nodus limfa-hingga empat hari dalam jenis penghantaran seksual atau bukan seksual yang lain .
Sehingga kini, kami tidak pasti sama ada luas atau besar takungan ini mungkin atau potensi mereka untuk memulihkan pemulihan virus (iaitu, pemulangan virus) yang dipercayai dibersihkan daripada jangkitan.
Sebahagian daripada penyelidikan yang paling agresif hari ini melibatkan strategi "menendang-membunuh" yang menggunakan ejen merangsang yang boleh "menendang" HIV laten daripada bersembunyi, dengan itu membenarkan ejen menengah atau strategi untuk "membunuh" virus yang baru terdedah.
Dalam hal ini, para saintis telah berjaya menggunakan ubat-ubatan yang dinamakan inhibitor HDAC, yang secara tradisinya digunakan untuk merawat penyakit epilepsi dan mood. Walaupun kajian telah menunjukkan bahawa ubat-ubatan HDAC yang baru mampu "membangunkan" virus tidak aktif, tidak ada yang dapat membersihkan takungan atau mengurangkan saiznya. Harapan kini disematkan pada gabungan gabungan HDAC dan ejen dadah novel lain (termasuk PEP005 , yang digunakan untuk merawat sejenis kanser kulit yang berkaitan dengan matahari).
Lebih banyak masalah, bagaimanapun, adalah hakikat bahawa perencat HDAC berpotensi boleh menyebabkan ketoksikan dan penindasan tindak balas imun. Akibatnya, saintis juga melihat kelas ubat-ubatan, yang dipanggil agonis TLA, yang nampaknya dapat merangsang tindak balas imun daripada "bersusah payah" virus itu bersembunyi. Kajian primata awal telah menjanjikan, dengan tidak hanya pengurangan takungan terukur yang dapat diukur tetapi peningkatan yang signifikan dalam pengaktifan sel "pembunuh" CD8.
> Sumber:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Vaksin HIV: Kemajuan Terkini, Sekatan Jalan Semasa, dan Arah Masa Depan." Jurnal Penyelidikan Imunologi. 25 April 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Kajian Pengawal Elite HIV (MMA-0951)." The Rockefeller University; New York, NY; 9 Februari 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "Terapi HIV-1 dengan antibodi monoklonal 3BNC117 menimbulkan tindak balas imun terhadap HIV-1." Sains. 5 Mei 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Inhibitor Histone Deacetylase Merosakkan Penghapusan Sel-HIV yang Terinfeksi oleh T-Limfosit Cytotoxic . " PLoS Pathogens . 14 Ogos 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Reseptor Toll-Like 7/8 (TLR7 / 8) dan TLR9 Agonists Bekerjasama Untuk Meningkatkan Sambutan Antibodi Sampul HIV-1 di Rhesus Macaques." Jurnal Virologi. Mac 2014; 88 (6): 3329-3339.