Pada pertengahan 2017, Merck mengumumkan keputusan yang baik dengan percubaan REVEAL mereka, satu hasil penting yang dikaji dengan dadah penyelidikan mereka, anacetrapib. Anacetrapib direka untuk meningkatkan paras kolesterol HDL ("kolesterol baik"). Siaran akhbar Merck menyatakan bahawa, apabila ditambah kepada terapi statin , anacetrapib dapat mengurangkan kejadian kejadian kardiovaskular pada pesakit yang mengalami risiko penyakit jantung .
Pengumuman itu datang sebagai kejutan besar kepada kebanyakan pakar kardiologi.
Kenapa Kejutan?
Anacetrapib adalah inhibitor protein pemindahan ester kolesterol (CETP), kelas ubat yang khusus direka untuk meningkatkan kadar kolesterol HDL darah. Kerana paras kolesterol HDL yang tinggi telah lama dikaitkan dengan risiko kardiovaskular yang berkurangan, pakar-pakar lama percaya bahawa dadah yang menghalang CETP akan terbukti sangat berfaedah kepada orang-orang yang mempunyai risiko kardiovaskular.
Oleh itu, sejak tahun 1990-an pelbagai syarikat ubat telah membelanjakan berbilion-bilion dolar membangun dan menguji beberapa inhibitor CETP. Pakar-pakar kardiovaskular dan pelabur sama-sama hampir sebulat suara dalam pemikiran bahawa sekurang-kurangnya beberapa inhibitor CETP akan menjadi penyekat.
Ia tidak ternyata begitu. Malah, selama beberapa tahun sebelum pengumuman Merck 2017, perencat CETP telah dianggap sebagai salah satu daripada "bust" paling mahal dalam sejarah farmaseutikal.
Walaupun dengan deklarasi awal Merck yang berjaya dengan anacetrapib, banyak pakar tetap ragu-ragu bahawa inhibitor CETP pada umumnya, atau anacetrapib khususnya, akan mempunyai banyak kesan positif terhadap kehidupan orang, atau pada keuntungan syarikat apa pun.
Sejarah Singkat CETP Inhibitors
Mencegah enzim CETP menjadi sasaran menarik bagi pembuat ubat pada tahun 1990-an, apabila diketahui bahawa tikus yang tidak mempunyai CETP mempunyai tahap HDL yang tinggi dan penentangan terhadap aterosklerosis .
Tidak lama selepas itu (sekali penyelidik mula mencari mereka), beberapa orang juga telah dikenalpasti yang mempunyai mutasi dalam gen CETP mereka yang ternyata dikaitkan dengan tahap HDL yang tinggi dan risiko penyakit arteri koronari yang sangat berkurang (CAD) .
Implikasinya adalah jelas: Hanya reka bentuk ubat yang menghalang CETP, dan anda akan meningkatkan tahap HDL dan dengan itu mengurangkan penyakit kardiovaskular. Dengan usaha yang hebat dan dengan perbelanjaan yang besar, beberapa syarikat dadah melancarkan program utama untuk melakukannya. Dan pada pertengahan tahun 2000an, ujian klinikal dengan beberapa inhibitor CETP yang menjanjikan telah bermula, untuk kegilaan yang hebat dan kiraan ayunan dari ayam yang telah menetas.
Jadi kejutan adalah benar apabila, selama lebih dari satu dekad, hasil ujian klinikal dengan perencat CETP adalah (untuk mengatakan paling tidak) mengecewakan.
Ubat pertama yang gagal ialah torcetrapib (Pfizer), pada tahun 2006. Dalam percubaan ILLUMINASI, orang dari populasi berisiko tinggi rawak untuk menerima sama ada torcetrapib atau plasebo (bersama dengan statin). Inhibitor CETP seolah-olah melakukan apa yang semua orang mahu lakukannya: orang yang menerima torcetrapib mempunyai peningkatan 72 peratus dalam tahap HDL, dan penurunan 24 peratus dalam kolesterol LDL-jadi pengurangan yang besar dalam peristiwa kardiovaskular dijangka.
Walau bagaimanapun, sebaliknya berlaku. Menjelang akhir kajian, orang yang rawak kepada torcetrapib sebenarnya mengalami kenaikan 25 peratus dalam kejadian kardiovaskular, dan peningkatan 58 peratus kematian. Pfizer dengan cepat ditinggalkan torcetrapib.
Pakar menyatakan tersebar luas, terkejut dengan keputusan negatif ini. Kejutan berubah menjadi peletakan jawatan pada tahun-tahun berikutnya, kerana perencat CETP lain yang sedang berkembang juga gagal untuk meningkatkan hasil, walaupun menghasilkan peningkatan yang sangat besar dalam kolesterol HDL.
Pada tahun 2012, Hoffman-La Roche menghentikan pembangunan perencat CETP mereka, dalcetrapib, apabila analisis sementara ujian percubaan klinikal mereka yang besar menunjukkan tiada manfaat klinikal.
Dan pada tahun 2015 Eli Lilly menghentikan perkembangan evacetrapib mereka, atas sebab yang sama.
Menjelang 2015, hampir semua orang percaya bahawa mengejar inhibitor CETP telah menjadi lorong buta. Malah, Merck menganggap berhenti percubaan REVEAL mereka dengan anacetrapib pada masa itu, tetapi akhirnya dipilih untuk terus berjalan.
Pada masa Merck membuat pengumuman Jun, 2017, ia merupakan kejayaan yang jelas dari perencat CETP, bukan kegagalannya, yang ternyata menjadi kejutan.
Sama ada Way, Tiada siapa yang Harus Really Terkejut
Sekiranya kita melihat dengan lebih dekat apa yang diketahui mengenai lipoprotein HDL dan CETP, hasil "mengejutkan" yang dilihat dengan pelbagai inhibitor CETP tidak akan menjadi satu kejutan.
Ternyata tindakan enzim CETP sangat kompleks, dan ia mempunyai pelbagai kesan pada kolesterol HDL bukan sahaja, tetapi juga kolesterol LDL, dan aspek metabolisme lemak lain. Oleh kerana kerumitan ini, ia tidak dapat diramalkan lebih awal daripada apa kesan pengurangan enzim CETP terhadap hasil klinikal. Sastera penyelidikan sebenarnya menyediakan banyak bukti bahawa perencatan CETP mungkin membuat keadaan lebih teruk dalam keadaan tertentu.
Sebagai contoh, sementara (seperti yang telah kita ketahui) sesetengah orang dengan pengurangan genetik dalam aktiviti CETP mempunyai tahap HDL yang tinggi dan risiko penyakit kardiovaskular yang berkurang, ternyata orang lain yang mempunyai pengurangan genetik jenis yang berbeza dalam CETP mempunyai tahap HDL yang tinggi tetapi peningkatan risiko penyakit jantung. Nampaknya enzim CETP kadang-kadang dapat mempromosikan, dan kadang-kadang melindungi dari, aterosklerosis dipercepat, bergantung pada profil genetik seseorang, pada keadaan metabolik mereka, dan mungkin pada faktor lain.
Untuk menggambarkan perkara ini, para penyelidik nampaknya telah mengenal pasti subset orang dari percubaan ILLUMINASI yang mempunyai profil genetik tertentu, di mana torcetrapib dikurangkan risiko kardiovaskular (walaupun fakta bahawa ubat ini memburukkan hasil dalam populasi keseluruhan). Mungkin kejayaan penggunaan perencat CETP memerlukan pemilihan pesakit yang cermat, menggunakan profil genetik dan / atau metabolik.
Intinya, kejayaan atau kegagalan pemogokan CETP adalah kompleks dan multifactorial, dan sesiapa yang mendakwa "terkejut" oleh hasil klinikal dengan mana-mana ubat-ubatan ini mungkin gagal memahami betapa rumit masalah ini berubah menjadi.
Adakah Anacetrapib Akan Menjadi Tawaran Besar?
Dalam percubaan REVEAL, lebih daripada 30.000 orang dengan penyakit vaskular atherosclerotik telah rawak untuk menerima sama ada anacetrapib ditambah dos tinggi atorvastatin atau atoravstatin sahaja. Selepas empat tahun, terdapat pengurangan risiko kardiovaskular sebanyak 9% pada mereka yang menerima anacetrapib. Hasil yang diukur dalam kajian REVEAL adalah komposit kematian dari CAD, serangan jantung , dan keperluan untuk revascularization arteri koronari (iaitu, pembedahan pintasan dan / atau stent ). Walau bagaimanapun, tiada penurunan dalam kematian keseluruhan.
Dalam siaran akhbar, Merck menyatakan bahawa mereka akan "mempertimbangkan sama ada untuk memfailkan" untuk kelulusan ubat dengan FDA. Reticence yang jelas ini adalah luar biasa bagi siaran akhbar syarikat dadah yang mengumumkan percubaan klinikal yang berjaya. Ia mungkin merupakan pengakuan tersirat bahawa magnitud manfaat dari anacetrapib kelihatan agak kecil, sekurang-kurangnya jika dibandingkan dengan risiko yang tidak diketahui dari terapi jangka panjang dengan ubat ini.
Anacetrapib disimpan untuk jangka masa yang panjang dalam sel-sel lemak, dan dengan itu kekal di dalam badan untuk masa yang lama. Ini mungkin menjadi kebimbangan utama jika, katakan, keterlaluan serius tetapi serius akhirnya ditemui. Faktor ini adalah satu yang syarikat harus "mempertimbangkan" kerana ia memutuskan sama ada untuk bergerak ke hadapan.
Jadi nampaknya dipersoalkan bahawa Merck menjangkakan benda-benda besar dari ubat ini, dan nampaknya tidak mungkin bahawa anacetrapib akhirnya akan menjadi penghalang CETP blockbuster yang semua orang sekali dijangka.
Sekarang ini kelihatan lebih mungkin bahawa anacetrapib boleh menjadi, jika ada, agen khusus dalam pengurusan risiko kardiovaskular.
A Word From
Pengumuman Merck tentang hasil yang berjaya dalam klinik mereka dengan anacetrapib inhibitor CETP, sambil menggalakkan, harus dianggap dengan hati-hati pada masa ini.
Memandangkan sejarah mengecewakan perencat CETP yang lain, beberapa keunikan ubat ini, dan fakta bahawa Merck sendiri nampaknya belum pasti tentang ubat itu, kita tidak seharusnya terlalu teruja pada masa ini mengenai anacetrapib sebagai cara baru yang penting untuk mengurangkan risiko kardiovaskular .
> Sumber:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. Perencatan CETP: Kegagalan lalu dan Harapan Masa Depan. Perubatan Klinikal: Kardiologi 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Kumpulan Kerjasama HPS3-TIMI55-REVEAL. Kesan Anacetrapib dalam Pesakit dengan Penyakit Vaskular Atherosclerotic (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.