Adakah Perencat JAK Dikelaskan sebagai Dadah Biologik?
Inhibitor JAK (Janus kinase) adalah kategori ubat yang digunakan untuk merawat arthritis rheumatoid . Perencat JAK pertama, Xeljanz (tofacitinib citrate) , telah diluluskan oleh FDA pada 6 November 2012. Yang lain sedang dalam pembangunan. Evolusi perencat JAK sebagai rawatan untuk arthritis rheumatoid datang pada kemajuan dalam imunologi dan biologi molekul yang membawa kepada perkembangan ubat biologi .
Mari kita meneroka peranan perencat JAK dalam sistem imun dan menguruskan arthritis rheumatoid.
Cytokines Explained
Kebanyakan orang dengan artritis reumatoid (dan penyakit radang) mungkin tidak biasa dengan istilah perubatan, sitokin , sebelum ubat biologi pertama, Enbrel (etanercept) , telah diluluskan pada tahun 1998. Untuk memahami bagaimana ubat biologi bekerja, pesakit mendapat kemalangan kursus dalam imunologi.
Pesakit mengetahui bahawa sitokin adalah protein yang dihasilkan oleh sel dan bahawa mereka terlibat dalam mengawal tindak balas keradangan . Cytokines berinteraksi dengan sel-sel sistem imun untuk mengawal tindak balas badan terhadap penyakit dan jangkitan-dan untuk memeterai proses selular normal dalam tubuh. Cytokines juga terlibat dalam tindak balas autoimun yang tidak normal. Terdapat beberapa jenis sitokin.
Dadah biologi telah dicipta untuk mengganggu fungsi sitokin (contohnya, menghalang atau menyekat TNF (faktor nekrosis tumor) dan beberapa interleukin (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), untuk menghalang isyarat kedua diperlukan untuk pengaktifan sel T, dan mengurangkan sel B.
Walaupun ubat-ubatan biologi yang berbeza mempunyai sasaran yang berlainan dalam sistem imun, matlamatnya sama-untuk meredakan molekul proinflamasi, dengan itu mengawal penyakit reumatik .
Ubat Molekul Kecil untuk Artritis Rheumatoid
Seorang perencat JAK tidak diklasifikasikan sebagai ubat biologi. Sebaliknya, ia dikelaskan sebagai molekul kecil DMARD (ubat anti-reumatik yang memodifikasi penyakit).
Sasaran perencat JAK adalah laluan JAK yang merupakan jalur isyarat yang terletak di dalam sel-sel yang mempunyai peranan penting dalam proses keradangan yang berkaitan dengan arthritis rheumatoid. Khususnya, JAKs (Janus kinases) adalah enzim intraselular (iaitu kinase tyrosine protein sitoplasmik) yang menghantar isyarat dari pelbagai reseptor sitokin ke nukleus sel.
Terdapat lebih daripada 500 kinase dalam "kinome" manusia dan mereka dibahagikan kepada lapan keluarga. JAK adalah dalam keluarga kinase protein tiasin-sebuah keluarga yang mempunyai 90 anggota. Keluarga Janus kinase (JAK) termasuk TYK2, JAK1, JAK2, dan JAK3.
Sekali para penyelidik menyedari peranan penting JAK bermain dalam isyarat sitokin, mereka menjadi lebih fokus kajian klinikal. Tofacitinib adalah perencat JAK yang pertama untuk diuji secara klinikal dan diluluskan untuk rheumatoid arthritis. Tofacitinib, yang dihasilkan oleh Pfizer, Inc., menghalang JAK3 dan JAK1, dan JAK2 ke tahap yang lebih rendah. Tofacitinib tidak menjejaskan TYK2.
Tofacitinib-Inhibitor JAK Pertama Diluluskan untuk Artritis Rheumatoid
Tofacitinib (nama jenama Xeljanz) telah diluluskan sebagai rawatan untuk orang dewasa dengan arthritis rheumatoid yang sangat aktif - yang mempunyai tindak balas yang tidak mencukupi atau intoleransi terhadap methotrexate .
Xeljanz adalah ubat oral, tersedia sebagai pil 5 mg yang akan diambil dua kali sehari. Ia boleh diambil dengan atau tanpa makanan. Terdapat juga 11 mg dos sekali sehari, yang dipanggil Xeljanz-XR (pelepasan dilanjutkan). Xeljanz boleh diambil secara bersendirian (iaitu digunakan sebagai monoterapi), atau ia boleh digabungkan dengan methotrexate atau beberapa DMARD bukan biologi yang lain. Xeljanz tidak boleh digunakan dengan ubat biologi.
Keselamatan Dadah Inhibitor JAK
Oleh kerana keselamatan telah dinilai berkaitan dengan Xeljanz (tofacitinib), para penyelidik membuat kesimpulan bahawa ia adalah setanding dengan dadah biologi. Terdapat peningkatan risiko jangkitan, keabnormalan berpotensi dengan ujian fungsi hati , dan potensi neutropenia (rendahnya neutrofil, sejenis sel darah putih), hiperlipidemia (lipid tinggi atau lemak dalam darah), dan peningkatan kreatinin serum penggunaan tofacitinib.
Amaran Black Box diperlukan sebagai sebahagian daripada kelulusan dan pelabelan tofacitinib untuk memberi amaran kepada kesan buruk yang serius ini.
Baricitinib
Baricitinib adalah perencat JAK kedua untuk menghantar NDA (Permohonan Dadah Baru) kepada FDA pada Januari 2016. FDA telah memperluaskan tempoh kajian untuk Baricitinib untuk membolehkan masa untuk mengkaji semula data tambahan yang disediakan oleh pembuat ubat, Lily dan Incyte. Data tambahan disediakan sebagai tindak balas kepada Permintaan Maklumat FDA. Maklumat tambahan dilihat sebagai perubahan utama kepada NDA yang asal dan menambah 3 bulan kepada tempoh kajian semula.
Pada bulan Disember 2016, Jawatankuasa Agensi Obat-Ubat Badan Ubat untuk Penggunaan Manusia Eropah (CHMP) mengesyorkan pemberian kuasa pemasaran di Kesatuan Eropah (EU) untuk Olumiant (baricitinib). Baricitinib disyorkan untuk rawatan orang dewasa dengan radang sendi rheumatoid aktif yang sederhana dan teruk yang tidak menanggapi dengan secukupnya atau yang tidak dapat mentoleransi satu atau lebih ubat anti-reumatik yang mengubah suai penyakit (DMARDs).
Baricitinib adalah perencat JAK1 / 2 lisan setiap hari yang ditunjukkan untuk rawatan rheumatoid arthritis sederhana dan teruk. Data percubaan klinikal telah menunjukkan peningkatan yang ketara dalam kesakitan, keletihan, fungsi fizikal, dan kualiti hidup yang berkaitan dengan kesihatan fizikal dalam pesakit yang tidak dirawat sebelum ini dan pada mereka yang gagal dadah lain.
A Word From
Untuk mengulangi, perencat JAK dikelaskan sebagai molekul kecil DMARDs, bukan ubat biologi. Perbezaan utama ialah perencat JAK berfungsi intracellularly (dalam sel) dan ubat biologi mempunyai sasaran ekstraselular (misalnya, reseptor di permukaan sel). Juga, perencat JAK adalah ubat oral, manakala biologik disuntik atau ditadbir oleh infusi.
Oleh kerana orang dengan arthritis rheumatoid tidak semua mempunyai respon yang sama terhadap rawatan, adalah penting untuk membangunkan dan menyediakan pilihan rawatan baru. Sebagai tambahan kepada tofacitinib dan baricitinib yang dibincangkan di atas, percubaan fasa klinikal III sedang dijalankan menggunakan filoginib dan ABT-494-kedua-dua inhibitor JAK1.
> Sumber:
> Furst, Daniel E., MD. Gambaran Keseluruhan Agen Biologik dan Inhibitor Kinase dalam Penyakit Rematik. UpToDate. Dikemaskini pada 2 Februari 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. Rangkaian Cytokine dalam Rheumatic Diseases: Implikasi untuk Terapi. UpToDate. Dikemaskini 5 November 2015.
> Nakayamada, S. et al. Kemajuan terkini dalam Perencat JAK untuk Rawatan Arthritis Rheumatoid. BioDrugs. Oktober 2016.
> O'Shea, John J. et al. Perencat Janus Kinase dalam Penyakit Autoimun. Riwayat Rheumatic Diseases. April 2013.
> Elvidge, Suzanne. Keputusan kelewatan FDA terhadap ubat artritis Lilly dan Incyte. BiopharmaDIVE. 17 Januari 2017.