Pada musim panas tahun 2017, penyiasat melaporkan hasil dari percubaan CANTOS, di mana rawatan dengan ubat anti-inflamasi canakinumab (Illaris, Novartis) berkurang risiko risiko kejadian kardiovaskular utama pada orang yang berisiko tinggi.
Kebanyakan pakar percaya bahawa CANTOS akan diingati sebagai percubaan mercu tanda, kerana ia merupakan bukti klinikal yang benar-benar mantap bahawa terapi dadah yang khusus bertujuan untuk mengurangkan keradangan dapat meningkatkan hasil jantung.
Mengenalpasti keradangan sebagai sasaran baru untuk rawatan pencegahan pastinya merupakan sebab untuk optimisme, dan kita dapat mengharapkan banyak penyelidikan sekarang untuk difokuskan ke arah itu. Walau bagaimanapun, kita juga harus ragu-ragu bahawa ubat khusus yang digunakan dalam percubaan CANTOS-canakinumab-akan menjadi pilihan rawatan penting bagi orang-orang yang mengalami peningkatan risiko kardiovaskular.
Keradangan dan Atherosclerosis
Ia telah diketahui sejak beberapa dekad bahawa keradangan memainkan peranan dalam aterosklerosis , dan khususnya, sel-sel radang merupakan ciri utama plak atherosclerosis. Dalam plak tersebut, makrofag (sejenis sel darah putih) yang telah mengambil kolesterol LDL teroksida melepaskan banyak bahan keradangan, menyebabkan keradangan. Ia telah dipercayai selama bertahun-tahun bahawa keradangan ini membantu membawa kepada pertumbuhan plak dan pecah plak. Pecah plak boleh membawa maut. Pecah plak biasanya merupakan peristiwa yang akhirnya mencetuskan sindrom koronari akut , yang mengakibatkan angina tidak stabil atau serangan jantung .
Terdapat juga bukti dari ujian klinikal yang menunjukkan bahawa keradangan adalah penting dalam menentukan hasil seseorang dengan aterosklerosis. Khususnya, paras darah yang tinggi dari dua penanda keradangan - protein C-reaktif (CRP) dan interleukin-6-dikaitkan dengan peningkatan risiko serangan jantung dan kejadian kardiovaskular yang lain.
Tambahan pula, kajian telah menunjukkan bahawa ubat statin yang terkenal kerana mengurangkan tahap kolesterol, tetapi juga mengurangkan keradangan-berkesan dalam meningkatkan hasil klinikal individu berisiko tinggi yang mempunyai tahap CRP yang tinggi, walaupun tahap kolesterol mereka tidak begitu tinggi. (Ramai pakar percaya bahawa itu adalah kerana statin lebih banyak daripada "sekadar" mengurangkan kolesterol yang menjadikannya unik berkesan dalam menurunkan risiko kardiovaskular. Baca tentang apa yang membuat statin "berbeza" ).
Walau bagaimanapun, sehingga percubaan CANTOS, tiada kajian klinikal yang pernah menunjukkan bahawa mengurangkan keradangan vaskular, tanpa mengurangkan tahap kolesterol, akan meningkatkan hasil klinikal.
Percubaan CANTOS
Perbicaraan CANTOS mengambil kesempatan daripada ubat yang unik yang mensasarkan komponen spesifik tindak balas keradangan. Canakinumab adalah antibodi monoklonal yang menghalang interleukin-1b, sejenis sitokin yang sangat penting dalam laluan inflamasi yang berkaitan dengan interleukin-6. Canastiumab telah diluluskan selama beberapa tahun untuk rawatan penyakit rheumatologic yang teruk, tetapi tidak pernah digunakan untuk merawat penyakit kardiovaskular.
Dalam percubaan CANTOS, lebih daripada 10,000 orang yang telah selamat serangan jantung, dan yang telah meningkatkan tahap darah CRP, telah rawak untuk menerima suntikan sama ada canakinumab atau plasebo.
Selepas purata 3.7 tahun susulan, orang yang telah dirakam untuk menerima 150 mg suntikan kanakinumab (tetapi bukan mereka yang mendapat baik 50 mg atau 300 mg) mempunyai risiko penurunan kardiovaskular secara statistik (seperti yang diukur oleh titik akhir komposit yang terdiri daripada serangan jantung tidak merbahaya, stroke tidak maut, atau kematian kardiovaskular). Kematian keseluruhan tidak terjejas oleh kanakinumab.
Faedah yang dicapai dengan suntikan 150 mg, sedangkan secara statistiknya signifikan, adalah magnitud yang agak kecil, dan kepentingan klinikal marjinal. Dalam kumpulan plasebo, terdapat 4.11 kejadian klinikal setiap 100 orang tahun, berbanding 3.86 peristiwa setiap 100 orang tahun pada orang yang menerima 150 mg canakinumab.
Dalam erti kata lain, pengurangan mutlak risiko dalam populasi kajian adalah kurang daripada 1 peratus selepas hampir empat tahun rawatan. Walaupun tahap manfaat ini tidak begitu mengagumkan, ia masih signifikan secara statistik. Oleh itu, keputusan percubaan CANTOS jelas menunjukkan, buat kali pertama, terapi anti-radang boleh meningkatkan hasil kardiovaskular secara keseluruhan pada individu berisiko tinggi.
Perlu ditekankan lagi bahawa kanakinumab bukanlah ubat anti-inflamasi. Sebaliknya, ia disasarkan pada aspek tertentu dan unik dari lata keradangan. Tidak sama sekali jelas bahawa ubat-ubatan yang mempengaruhi aspek keradangan lain juga akan bermanfaat. Malah, diketahui bahawa ubat-ubatan anti-radang bukan steroid (NSAIDS) nampaknya memburukkan lagi risiko kardiovaskular. Oleh itu, manfaat kardiovaskular yang dilihat dengan kanakinumab tidak berlaku kepada ubat-ubatan anti-radang yang lain.
Sebagai nota sampingan, orang-orang dalam percubaan CANTOS yang menerima canakinumab diperhatikan mempunyai risiko kematian yang lebih rendah daripada kanser paru- satu lagi keadaan di mana keradangan dianggap memainkan peranan penting. Oleh itu, percubaan CANTOS juga membuka jalan baru untuk penyelidikan mengenai keradangan dan kanser.
Kesan utama yang dilihat dengan canakinumab dalam percubaan CANTOS adalah kenaikan kecil tetapi ketara secara statistik akibat kematian akibat jangkitan. Kerana tindak balas keradangan yang kuat sering diperlukan untuk melawan jangkitan, penemuan ini bukan kejutan besar.
Apa Semua Ini Bermaksud
Ragu-ragu bahawa percubaan CANTOS akan membawa kepada penggunaan kanakinumab yang meluas untuk mengurangkan kejadian kardiovaskular pada orang yang beresiko tinggi. Bukan sahaja faedah klinikal sebenar dari canakinumab kelihatan agak kecil, tetapi juga ubat ini sangat mahal. Rawatan semasa dengan canakinumab, pada orang dengan keadaan rheumatologi yang teruk, kos sekitar $ 200,000 setahun. Tahap manfaat kardiovaskular yang dilihat dalam percubaan CANTOS hampir pasti tidak membenarkan penggunaan dadah mahal itu.
Oleh itu, kemungkinan besar kajian CANTOS bukanlah kerana ia telah mengenal pasti terapi pencegahan baru yang spesifik untuk penyakit jantung, tetapi, ia telah mengenal pasti sasaran baru untuk penyelidikan.
Sehingga kini, pengurangan risiko kardiovaskular dengan ubat-ubatan telah banyak dihadkan untuk merendahkan kolesterol (terutamanya dengan statin), dan mungkin menghalang trombosis (dengan aspirin ). Ia sekarang kelihatan lebih jelas daripada sebelumnya, yang menekankan aspek spesifik tindak balas keradangan dalam saluran darah juga boleh mengurangkan kejadian kardiovaskular.
Kita boleh mengharapkan syarikat-syarikat farmaseutikal dengan cepat mengambil kesempatan daripada pendekatan baru ini untuk terapi, dan meningkatkan perkembangan agen-agen lain yang dapat mengurangkan keradangan vaskular. Sekiranya usaha ini menimbulkan apa-apa seperti apa yang diramalkan ramai pakar, percubaan CANTOS pada akhirnya akan dianggap sebagai terobosan besar dalam rawatan penyakit kardiovaskular-sama ada penggunaan kaninumumab itu sendiri menjadi biasa.
A Word From
Ia kini hampir pasti bahawa keradangan memainkan peranan utama dalam perkembangan aterosklerosis, dan hasilnya orang yang mempunyai penyakit pembuluh darah atherosclerosis. Percubaan CANTOS telah menunjukkan bahawa terapi yang disasarkan yang bertujuan untuk aspek spesifik tindak balas keradangan dapat meningkatkan hasilnya dari orang-orang yang beresiko tinggi.
Walaupun canakinumab-dadah yang digunakan dalam percubaan CANTOS-mungkin tidak pernah digunakan secara meluas untuk penyakit kardiovaskular, para penyelidik telah menubuhkan satu saluran baru untuk merawat penyakit ini. Pada tahun-tahun akan datang, kita boleh mengharapkan lebih banyak tentang keradangan sebagai penyebab aterosklerosis, dan mengenai terapi baru yang bertujuan untuk menindas keradangan ini.
> Sumber:
> Libby P, PM Ridker, Hansson GK, Rangkaian Transatlantik Leducq pada Atherothrombosis. Keradangan dalam Atherosclerosis: Dari Patofisiologi untuk Amalan. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Terapi Anti-radang Dengan Canakinumab untuk Penyakit Atherosclerotic. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Atherosclerosis: Patogenesis Semasa dan Pilihan Terapeutik. Nat Med 2011; 17: 1410.