Gangguan Warisan Dengan Gejala dan Keparahan Berlainan
Penyakit Gaucher adalah gangguan genetik di mana sejenis bahan lemak, yang dikenali sebagai lipid, mula berkumpul di sel-sel dan organ-organ tubuh. Penyakit ini dicirikan oleh anemia, mudah lebam, lesi tulang, gangguan neurologi, dan pembesaran hati dan limpa.
Penyakit Gaucher diklasifikasikan sebagai gangguan autosomal resesif, yang bermaksud bahawa ia adalah keadaan yang diwarisi daripada ibu bapa seseorang.
Ia disebabkan oleh mutasi gen GBA yang mana terdapat lebih daripada 380 variasi yang berbeza. Bergantung pada jenis mutasi yang diwarisi, orang boleh mengembangkan salah satu daripada beberapa bentuk penyakit yang berlainan.
Daripada ketiga-tiga bentuk yang paling biasa (jenis 1, jenis 2, dan jenis 3), gejala boleh berkisar dari ringan dan terkawal sehingga mengancam nyawa. Jangka hayat juga boleh memberi kesan, terutamanya kepada orang yang mempunyai bentuk penyakit yang jarang.
Penyakit Gaucher menjejaskan salah satu daripada setiap 40,000 kelahiran di Amerika Syarikat, menurut statistik dari Rockville, National Gaucher Foundation yang berpangkalan di Maryland. Kira-kira satu daripada setiap 100 orang dipercayai sebagai pembawa mutasi GBA. Di antara orang-orang Yahudi Ashkenazi, angka itu lebih dekat kepada satu daripada 15 orang.
Bagaimana Penyakit Menyebabkan Penyakit
Gen GBA memberikan arahan untuk membuat sejenis enzim yang dikenali sebagai beta-glucocerebrosidase. Ini adalah enzim yang bertanggungjawab untuk memecah sejenis lipid yang dikenali sebagai glucocerebroside.
Pada orang yang mempunyai penyakit Gaucher, beta-glukocerebrosidase tidak lagi berfungsi sebagaimana mestinya. Tanpa cara untuk merosakkan lipid, tahap mula berkumpul di sel, menyebabkan keradangan dan mengganggu fungsi sel normal.
Pengumpulan lipid dalam sel-sel makrofag (yang berperanannya adalah menghilangkan badan sisa) menyebabkan mereka mengembangkan penampilan yang "terbenam dengan kertas" yang patologis merujuk sebagai "sel Gaucher."
Ciri-ciri penyakit ini boleh berbeza mengikut jenis sel yang terlibat:
- Pengumpulan lipid dalam sumsum tulang, hati, limpa, paru-paru, dan organ-organ lain boleh mengakibatkan pengurangan sel darah merah dan putih ( pancytopenia ), hati dan limpa, dan penyakit paru-paru infiltratif.
- Pengumpulan sel Gaucher dalam sumsum tulang boleh menyebabkan penipisan struktur luaran tulang, lesi tulang, dan ketumpatan tulang yang rendah ( osteopenia ).
- Gangguan baki selular dalam lapisan epidermis kulit boleh menyebabkan perubahan yang kelihatan pada warna dan tekstur kulit.
- Pengumpulan lipid dalam sistem saraf pusat dan periferal boleh menyebabkan kerosakan pada penutup sel-sel saraf (myelin) dan sel-sel saraf sendiri.
Jenis-jenis Penyakit Gaucher
Penyakit Gaucher secara luas dikelaskan kepada salah satu daripada tiga jenis. Oleh kerana kepelbagaian mutasi mutasi GBA, keparahan dan perjalanan penyakit boleh berubah-ubah dalam setiap jenis. Jenis ini ditakrifkan sebagai:
- Jenis penyakit Gaucher 1 (juga dikenali sebagai penyakit Gaucher bukan neuropatik) adalah jenis yang paling biasa, iaitu 95 peratus daripada semua kes. Gejala biasanya muncul pada masa dewasa muda dan terutamanya mempengaruhi hati, limpa, dan tulang. Sistem otak dan saraf tidak terjejas dengan nyata.
- Penyakit Gaucher type 2 (juga dikenali sebagai penyakit neuropatik akut infantile akut) memberi kesan kepada satu daripada setiap 100,000 bayi dengan simptom biasanya bermula dalam tempoh enam bulan pertama lahir. Ia menjejaskan pelbagai sistem organ, termasuk sistem saraf, dan biasanya membawa kepada kematian sebelum berumur dua tahun. Kerana pesakit sangat muda, mereka tidak dapat bertahan lama untuk mengembangkan keabnormalan tulang.
- Penyakit Gaucher type 3 (juga dikenali sebagai penyakit neuropatik Gaucher kronik) berlaku di salah satu daripada setiap 100,000 kelahiran dan boleh berkembang pada bila-bila masa dari zaman kanak-kanak hingga dewasa. Ia dianggap sebagai jenis yang lebih ringan, lebih perlahan dari jenis 2. Orang yang mempunyai tipe 3 biasanya hidup dalam remaja atau dewasa dewasa.
Gejala
Gejala penyakit Gaucher boleh berbeza-beza tetapi hampir selalu mempunyai tahap darah, limpa, atau penglibatan hati. Antara simptom yang paling biasa:
- Keletihan akibat anemia
- Mudah lebam kerana bilangan platelet yang rendah
- Perut tersumbat disebabkan oleh hati dan limpa yang bengkak
- Warna kulit coklat kekuningan
- Kering, kulit berkilat ( ichthyosis )
- Kesakitan tulang, sakit sendi, patah tulang, dan osteoporosis
Gejala neurologi biasanya dilihat dalam jenis 2 dan jenis penyakit 3 tetapi mungkin juga berlaku dalam jenis 1. Mereka mungkin termasuk:
- Jenis 1: kognisi terjejas dan rasa bau
- Jenis 2: sawan , spastik , apnea , dan keterlaluan mental
- Jenis 3: pengikatan otot, sawan, demensia , dan gerakan mata sukarela
Orang dengan penyakit Gaucher juga kelihatan mempunyai risiko myeloma yang lebih tinggi (kanser sel plasma dalam sumsum tulang) dan penyakit Parkinson (yang juga berkaitan dengan mutasi gen GBA).
Risiko Genetik
Seperti mana-mana gangguan resesif autosomal, Gaucher berlaku apabila dua ibu bapa yang tidak mempunyai penyakit masing-masing menyumbang gen resesif kepada anak mereka. Ibu bapa dianggap sebagai "pembawa" kerana masing-masing mempunyai satu salinan gen yang dominan (biasa) dan satu salinan gen yang resesif (bermutasi). Ia hanya apabila seseorang mempunyai dua gen resesif yang boleh berlaku Gaucher.
Jika kedua-dua ibu bapa adalah pembawa, risiko anak mereka mendapat Gaucher adalah seperti berikut:
- 25 peratus peluang mewarisi dua gen resesif (terjejas)
- 50 peratus kemungkinan satu dominan dan satu gen resesif (pembawa)
- Kemungkinan 25 peratus mendapat dua gen dominan (tidak terjejas)
Genetik boleh menentukan lagi risiko seseorang mempunyai anak dengan penyakit Gaucher. Hal ini terutama berlaku bagi orang-orang Yahudi Ashkenazi yang risiko Gaucher adalah 100 kali lebih besar daripada populasi umum.
Gangguan autosomal sebahagian besarnya ditakrifkan oleh apa yang dipanggil "populasi pendiri" di mana penyakit yang diwarisi dapat dikesan kembali kepada nenek moyang yang sama. Oleh kerana kekurangan kepelbagaian genetik dalam kumpulan ini, mutasi tertentu diluluskan lebih mudah kepada anak-anak, menyebabkan kadar autosomal yang lebih tinggi.
Mutasi yang mempengaruhi orang Yahudi Ashkenazi dikaitkan dengan jenis 2 dan dapat dikesan sejauh Zaman Pertengahan.
Begitu juga, jenis 3 dilihat terutamanya pada orang-orang dari wilayah Norrbotten di Sweden dan dikesan kembali kepada pengasas tunggal yang tiba di utara Sweden pada atau sebelum abad ke-16.
Diagnosis
Orang yang disyaki mempunyai penyakit Gaucher akan menjalani ujian untuk memeriksa tahap beta-glukocerebrosidase dalam darah mereka. Tahap di bawah 15 peratus daripada normal, bersama dengan gejala klinikal, biasanya cukup untuk mengesahkan diagnosis. Jika ada keraguan, ujian genetik boleh digunakan untuk mengenal pasti mutasi GBA.
Doktor juga akan melakukan ujian untuk menilai kerosakan pada tulang, limpa, atau hati. Ini mungkin melibatkan ujian fungsi hati , imbasan absorptiometri sinaran dwi-tenaga (DEXA) untuk mengukur ketumpatan tulang, atau pengimbasan pencitraan resonans magnetik (MRI) untuk menilai keadaan hati, limpa, atau sumsum tulang.
Pilihan Rawatan
Jika seseorang mempunyai penyakit Gaucher jenis 1 atau jenis 3, rawatan akan termasuk terapi penggantian enzim (ERT). Ini akan melibatkan penghantaran beta-glukocerebrosidase sintetik melalui titisan intravena.
Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah meluluskan tiga ubat-ubatan tersebut untuk kegunaan ini:
- Cerezyme (imiglucerase)
- Elelyso (taliglucerase)
- Vpriv (velaglucerase)
Walaupun ERT berkuat kuasa dalam mengurangkan saiz hati dan limpa, mengurangkan keabnormalan tulang, dan membalikkan gejala penyakit lain, ia sangat mahal (lebih daripada $ 200,000 setahun). Ia juga kurang dapat menyeberangi halangan otak darah , yang bermaksud ia tidak berkesan dalam merawat gangguan otak yang teruk.
Lebih-lebih lagi, kerana Gaucher adalah penyakit yang jarang berlaku, tidak ada yang pasti berapa dos yang diperlukan untuk mencapai hasil yang optimum tanpa mengatasi penyakit ini.
Di luar ERT, dua ubat oral juga telah diluluskan oleh FDA untuk menghalang pengeluaran lipid pada orang dengan penyakit Gaucher tipe 1:
- Zavesca (miglustat)
- Cerdelga (eliglustat)
Malangnya, tiada rawatan berkesan untuk jenis penyakit Gaucher 2. Usaha akan berpusat pada pengurusan simptom penyakit dan biasanya akan melibatkan penggunaan antibiotik, ubat antipeluru, pernafasan dibantu, dan tiub penyu .
Pemeriksaan Genetik
Kerana penyakit Gaucher adalah gangguan reses yang diluluskan dari ibu bapa kepada anak-anak, kebanyakan orang dewasa tidak menyedari bahawa mereka adalah pembawa kerana mereka tidak mempunyai penyakit itu sendiri.
Jika anda tergolong dalam kumpulan berisiko tinggi atau mempunyai sejarah keluarga penyakit Gaucher, anda mungkin ingin menjalani pemeriksaan genetik untuk mengenal pasti status pembawa anda. Walau bagaimanapun, ujian hanya boleh mengenal pasti lapan mutasi GBA yang paling biasa dan mungkin mempunyai batasan dalam apa yang dapat memberitahu anda tentang risiko sebenar anda.
Pasangan yang mempunyai risiko yang diketahui atau disyaki juga boleh memilih untuk menjalani ujian genetik semasa mengandung dengan mengeluarkan sel janin dengan pemeriksaan amniosentesis atau chorionic villus (CVS). Jika kebimbangan Gaucher diperhatikan, pemeriksaan yang lebih komprehensif boleh dilakukan untuk mengenal pasti jenis yang lebih baik.
Sekiranya keputusan positif dikembalikan, adalah penting untuk berbincang dengan pakar perubatan untuk memahami sepenuhnya apa diagnosis dan pilihan anda. Tidak ada pilihan yang betul atau salah, hanya peribadi yang anda dan pasangan anda mempunyai hak untuk kerahsiaan dan penghormatan.
> Sumber:
> Campbell, T. dan Choy, R. "Penyakit Gaucher dan sinucleinopathies: menghilangkan hubungan." Orphanet J Rare Dis. 2012: 7:12. DOI: 10.1186 / 1750-1172-7-12.
> Nagral, A. "Penyakit Gaucher." J Clin Exp Hepatol . 2014; 4 (1): 37 -50. DOI: 10.1016 / j.jceh.2014.02.005.
> Yayasan Gaucher Kebangsaan. "Apakah Penyakit Gaucher?" Rockville, Maryland.
> Institut Kesihatan Kebangsaan. "Penyakit Gaucher." Genet Home Ref. Bethesda, Maryland; dikemaskini pada 30 Januari 2018.