EML4-ALK dalam Kanser Paru-paru dan Peranan Crizotinib
Sekiranya doktor anda memberitahu anda bahawa anda mempunyai penyusunan semula ALK atau kanser paru-paru positif, anda mungkin merasa seperti anda berada di negara yang bercakap bahasa asing tanpa penterjemah. Apa sebenarnya ALK, betapa biasanya penyusunan semula ALK, dan bagaimana orang-orang yang menghidap kanser paru-positif positif?
Definisi Mutasi ALK
Penyusunan semula ALK adalah kelainan pada gen yang boleh berlaku dalam sel-sel kanser seperti sel-sel kanser paru-paru.
Sebagai semakan cepat, gen adalah bahagian kromosom dalam DNA kita yang memberi kod untuk perkara-perkara seperti warna mata dan warna rambut kita. Mereka juga merupakan cetak biru yang menetapkan kod bagi protein yang menjalankan proses yang memelihara badan kita dengan lancar atau menyebabkan sel membahagikan dan berkembang.
Sel kanser adalah sel-sel yang telah menjalani beberapa mutasi gen-perubahan dalam gen-dalam proses menjadi sel-sel kanser. Seperti manusia, setiap kanser berbeza dan membawa perubahan mutasi dan genetik yang berlainan. Ini gen mutasi pada gilirannya kod untuk protein yang tidak normal dan melakukan fungsi yang tidak normal - seperti memacu pertumbuhan kanser.
Ditemui pada tahun 2007, mutasi ALK adalah mutasi dalam gen yang dipanggil ALK (limfoma kinase anaplastik.) Untuk menjadi lebih tepat, mutasi ini sebenarnya adalah penyusunan semula gen-gabungan dua gen yang dikenali sebagai ALK dan EML4 (echinoderm microtubule-associated protein seperti 4.) Gen ini abnormal (gen gabungan) sebaliknya kod bagi protein yang tidak normal yang disebut tirosin kinase (terdapat banyak jenis kinase tirosin.)
Kinase Tyrosine adalah enzim (protein) yang bertindak sebagai utusan kimia, menghantar isyarat ke pusat pertumbuhan sel yang memberitahu sel untuk membahagikan dan membiak. Secara sederhana, tyrosine kinase "mendorong" atau menentukan pertumbuhan kanser (mutasi seperti gen gabungan EML4-ALK dikenali sebagai "mutasi pemandu.")
Bahagian yang menarik dalam penemuan ini ialah sekarang beberapa kanser boleh dirawat dengan inhibitor tyrosine kinase, ubat-ubatan yang menyekat tirosin kinase (dalam kes ini protein EML4-ALK) dan menghalang pertumbuhan kanser dengan menyekat isyarat yang memberitahu sel untuk membahagikan. Dengan dasarnya mengawal "on-off" kanser, ubat-ubatan ini telah meningkatkan kehidupan beberapa orang yang hidup dengan kanser yang mempunyai mutasi ALK.
Sesetengah orang biasa dengan mutasi lain yang terdapat pada sesetengah orang dengan kanser paru-paru sel kecil, yang dipanggil mutasi EGFR . Mutasi ini juga mengakibatkan pembentukan protein tyrosin kinase yang tidak normal, dan penghambat EGFR tyrosine kinase Tarceva (erlotinib) telah memperluaskan kehidupan ramai orang dengan kanser paru-paru yang mempunyai tumor positif untuk mutasi ini.
Artikel berikut bercakap tentang peranan mutasi dalam sel-sel kanser:
Apakah kanser paru ALK-Positif?
Kanker paru-paru positif ALK merujuk kepada orang yang mempunyai kanser paru-paru yang menguji positif untuk mutasi ALK (gen gabungan EML4-ALK.) Mutasi ini terdapat dalam tiga hingga lima peratus daripada orang yang tidak mempunyai kanser paru-paru sel kecil . Itu mungkin kelihatan seperti sebilangan kecil pada pandangan pertama, tetapi mengingati bilangan besar orang yang didiagnosis dengan kanser paru-paru setiap tahun di Amerika Syarikat (dianggarkan lebih 200,000 pada tahun 2017), bilangan itu sebenarnya agak besar.
Adakah Pengaturan ALK Sahaja Hanya dalam Kanser Paru-paru?
Ini gen gabungan EML4-ALK juga terdapat dalam sesetengah orang dengan neuroblastoma dan limfoma sel besar anaplastik .
Mengklarifikasi Mutasi pada Orang dengan Kanser
Titik yang mengelirukan dan penting untuk diperhatikan ialah gen gabungan EML4-ALK bukanlah mutasi keturunan seperti mutasi BRCA1 dan BRCA2 pada sesetengah orang dengan kanser payudara (dan beberapa kanser lain.) Orang yang mempunyai kanser paru-paru positif untuk EML4 -ALK gabungan gen tidak dilahirkan dengan sel-sel yang mempunyai mutasi ini dan tidak mewarisi kecenderungan untuk mempunyai mutasi ini dari ibu bapa mereka. Sebaliknya, ini adalah mutasi yang diperoleh dalam beberapa sel kanser sebagai sebahagian daripada perkembangan kanser.
Diagnosis
Mutasi ALK didiagnosis oleh profil molekul sampel tumor. Adalah penting dalam melakukan ujian ini bahawa bekalan tisu yang mencukupi dari sama ada pembedahan biopsi paru-paru atau kanser paru-paru diperolehi. Penyelidik juga melihat cara untuk menentukan sama ada mutasi ALK hadir sebelum ujian genetik dilakukan, atau boleh menggantikan ujian genetik. Beberapa perkara yang mencadangkan mutasi ALK mungkin termasuk:
- Bloodwork - Ujian yang dipanggil CEA (antigen carcinoembryonic) cenderung negatif pada orang dengan mutasi ALK.
- Radiologi - Dalam satu kajian, tumor yang positif untuk ALK kelihatan pepejal dan tidak mempunyai sesuatu yang dipanggil penampilan kaca tanah. Sebaliknya, 50 peratus daripada mereka tanpa mutasi mempunyai kajian radiologi dengan penampilan kaca tanah.
Pada masa ini, bagaimanapun, profil molekul (ujian genetik) tetap menjadi ujian terbaik dan merupakan standard penjagaan.
Siapakah yang Memiliki Mutasi ALK?
Jenis-jenis mutasi yang terdapat dalam kanser paru-paru berbeza bergantung kepada jenis kanser paru-paru . Gen-gen gabungan EML4-ALK adalah paling biasa pada orang dengan jenis kanser paru-paru sel kecil yang dipanggil paru adenocarcinoma . Yang mengatakan, dalam kes-kes yang jarang berlaku, ALK telah dijumpai pada orang yang mempunyai karsinoma sel skuamak (sejenis kanser paru-paru bukan sel yang lain) dan kanser paru-paru sel kecil .
Terdapat juga orang tertentu yang lebih berkemungkinan mempunyai gen gabungan ALK. Ini termasuk pesakit yang lebih muda, orang yang tidak pernah merokok (atau merokok sangat sedikit), wanita, dan mereka yang mempunyai etnik Asia Timur . Dalam satu kajian baru-baru ini, didapati bahawa pesakit yang berusia di bawah 40 tahun diuji positif untuk gen peleburan EML4-ALK hampir 50 peratus daripada masa (berbanding dengan 3 hingga 5 peratus daripada semua peringkat umur dengan kanser paru-paru).
Siapa Yang Perlu Diuji untuk Mutasi ALK (Penyusunan Semula)?
Beberapa organisasi telah bekerjasama untuk membangunkan garis panduan tentang siapa yang harus diuji untuk mutasi ALK. Kesimpulannya adalah bahawa semua pesakit dengan adenocarcinoma peringkat lanjut perlu diuji untuk mutasi ALK dan EGFR, tanpa mengira gender, sejarah merokok, faktor risiko lain, dan bangsa.
Satu batasan adalah bahawa beberapa tumor mempunyai kawasan yang kelihatan berbeza jenis kanser paru-paru. Sebagai contoh, tisu dalam satu bahagian biopsi mungkin kelihatan seperti adenokarsinoma dan tisu di bahagian lain dari sampel biopsi mungkin kelihatan seperti sel kanser paru-paru kecil.
Terdapat beberapa pengecualian pakar perubatan boleh membuat garis panduan ini. Sebagai contoh, pengujian mungkin disyorkan untuk seseorang yang tidak pernah merokok, walaupun jenis kanser paru-paru mereka tidak kelihatan sebagai adenokarsinoma. Garis panduan ini mungkin akan berubah kerana lebih banyak dipelajari mengenai mutasi ini, dan mutasi lain ditemui dan rawatan berikutnya akan dikembangkan.
Bagaimanakah Kanser Paru Positif Dirawat?
Walaupun penyusunan ALK dalam kanser paru-paru baru ditemui pada tahun 2007, rawatan (sekarang empat) untuk orang yang mengalami mutasi ini (dan juga mempunyai kanser paru-paru metastatik) telah diluluskan oleh FDA. Kelulusan FDA ini - hanya 4 tahun selepas penemuan penyusunan semula - adalah menarik di tengah-tengah latar belakang rawatan kanser paru-paru yang tidak meningkatkan survival dengan ketara dalam beberapa dekad yang lalu.
Mari mulakan dengan bercakap tentang ubat pertama yang diluluskan, dan kemudian sebutkan ubat-ubatan tambahan yang kini telah diluluskan untuk mereka yang mempunyai penyesuaian ALK
Bagaimana ia berfungsi ? Ubat - Xalkori (crizotinib) adalah perencat tyrosine kinase. Dalam kes ini, Xalkori mengikat kepada reseptor tyrosine kinase pada permukaan sel kanser paru-paru dan menghalangi protein ALK yang tidak normal. Cara yang lebih mudah untuk memahami ini ialah memikirkan reseptor tirosin kinase sebagai kunci, dan protein tirosin kinase (dibuat oleh gen yang tidak normal) sebagai kunci. Orang yang mempunyai mutasi ALK mempunyai kunci yang tidak normal. Apabila kunci adalah "dimasukkan," isyarat dihantar ke pusat pertumbuhan untuk membahagi sel-sel tanpa henti. Ubat seperti kerja Xalkori dengan menyekat lubang kunci - semacam jika anda mengisi lubang kunci di pintu depan anda dengan konkrit. Oleh kerana kekunci (protein tidak normal) tidak dapat memasuki kunci (mengikat dengan reseptor,) isyarat untuk sel untuk membahagikan dan membesar tidak sampai ke stesen kawalan dan pembahagian sel (pertumbuhan tumor) dihentikan.
Betulkah ia berfungsi? Kajian telah mendapati bahawa rawatan dengan Xalkori menghasilkan kemajuan bebas median selama 7 hingga 10 bulan. Terdapat kira-kira 50 hingga 60% kadar tindak balas kepada ubat. Ini mungkin tidak kelihatan dramatik, terutamanya jika dibandingkan dengan rawatan untuk beberapa kanser lain, tetapi perlu diperhatikan bahawa orang dalam kajian ini telah menerima dan gagal kemoterapi sebelumnya dan kadar tindak balas yang dijangkakan untuk kemoterapi lebih lanjut akan hanya sekitar 10% dengan purata survival bebas perkembangan sekitar 3 bulan.
Walaupun kadar tindak balas dengan Xalkori lebih baik daripada kemoterapi standard, kajian tidak mendapati bahawa Xalkori meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan . Namun begitu kelangsungan hidup adalah penting, kualiti hidup juga penting. Menangguhkan perkembangan kanser mungkin mengurangkan gejala yang berkaitan dengan kanser, dan sebenarnya, pesakit yang dirawat dengan Xalkori mempunyai sedikit gejala yang berkaitan dengan kanser paru-paru mereka (kurang sesak nafas , kesakitan dada, dan keletihan.) Juga tidak pasti sama ada kajian ini dinilai dengan tepat kadar survival sejak orang dalam kajian ini dibenarkan untuk "menyeberang" dan menggunakan rawatan lain jika gejala mereka berkembang. Lebih banyak orang berhenti menjalani kemoterapi dan bertukar kepada crizotinib daripada sebaliknya.
Sejak Xalkori diluluskan, ubat lain telah diluluskan untuk rawatan kanser paru-positif ALK. Ini termasuk:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Di samping itu, ubat baru untuk menangani kanser paru-positif ALK, Alunbrig (brigatnib) telah diluluskan pada 28 April 2017.
Pada masa ini, fikir bahawa alectinib menawarkan kemajuan hidup yang lebih panjang daripada crizotinib (25.7 bulan vs 10.4 bulan) dan mempunyai sedikit kesan sampingan. Yang berkata, adalah penting untuk berbincang dengan ahli onkologi tentang mana ubat-ubatan ini mungkin berfungsi dengan baik untuk anda.
Adalah penting untuk diingat bahawa inhibitor tyrosine kinase bukanlah ubat untuk kanser paru-paru , tetapi sebaliknya sesuatu yang membolehkan tumor menjadi "diperiksa" seperti ubat untuk diabetes boleh mengawal penyakit itu tetapi tidak menyembuhkannya. Diharapkan pada masa akan datang, kanser paru-paru, sekurang-kurangnya jenis tertentu dengan mutasi tertentu, boleh dirawat seperti penyakit kronik lain seperti diabetes.
Rintangan
Malangnya, walaupun lebih daripada setengah orang bertindak balas dengan baik untuk rawatan, rintangan hampir selalu berkembang dari masa ke masa dan ubat kehilangan keberkesanannya. Bagi orang yang membangunkan daya tahan, masih ada pilihan yang tersedia. Alectinib diberikan gelaran kejayaan pada tahun 2013 untuk orang yang mempunyai kanser paru-paru ALK yang positif terhadap crizotinib. Pada bulan Mac tahun 2014 satu lagi ubat - Zykadia (ceritinib) - diberikan rawatan terobosan oleh FDA. Kadar tindak balas awal kepada Zykadia adalah sama dengan mereka yang mempunyai Xalkori. Di samping itu - ramai orang yang telah menimbulkan ketahanan terhadap Xalkori menanggapi Zykada. Ubat-ubatan baru sedang dikaji dalam ujian klinikal untuk orang-orang yang mengalami ketahanan, dan sesetengah penyelidik berharap bahawa pesakit di masa depan boleh dirawat secara berjujukan dengan ubat-ubatan ini apabila rintangan berkembang.
Di samping itu, tumor sering berubah (membangun mutasi baru) dari masa ke masa. Kadangkala ubat yang mensasarkan mutasi lain yang boleh dirawat (seperti EGFR) mungkin berfungsi walaupun tumor tidak pada mulanya positif untuk mutasi EGFR. Diharapkan pada masa akan datang kita akan dapat mengubati kanser paru-paru - sekurang-kurangnya subtipe ini - dengan cara yang sama kita merawat penyakit kronik yang lain.
Dadah Yang Terbaik?
Percubaan klinikal kini sedang berjalan cuba untuk mengetahui lebih lanjut mengenai mana empat ubat yang ada sekarang berfungsi paling baik. Ada beberapa bukti bahawa ubat-ubatan baru (baik dengan penyesuaian ALK dan dengan mutasi lain) mungkin dapat merawat metastasis lebih baik ke otak. Oleh kerana kehadiran penghalang darah-otak, satu siri capillaries yang ketat yang menghalang banyak toksin (termasuk kemoterapi dan terapi yang disasarkan) daripada memasuki otak, banyak ubat yang kini kita ada untuk merawat kanser paru-paru tidak berkesan terhadap otak metastasis. Bagi mereka yang hanya mempunyai beberapa metastasis otak, radioterapi otak stereotaktik (SBRT) atau pisau siber telah menawarkan pilihan untuk merawat ini, namun pada masa akan datang, kami akan mempunyai ubat-ubatan yang boleh menangani ini lebih baik juga.
Awas Mengenai Tambahan Vitamin E
Kami sentiasa memberi amaran kepada orang tentang mengambil apa-apa suplemen semasa rawatan kanser tanpa terlebih dahulu bercakap dengan ahli onkologi mereka, dan ini penting dengan crizotinib (dan mungkin terapi sasaran yang lain). Pada tahun 2018 didapati bahawa satu komponen vitamin E yang dipanggil a-tokoferol boleh mengganggu rawatan crizotinib dengan ketara. Vitamin E (atau sekurang-kurangnya komponen ini) kedua-dua melemahkan aktiviti crizotinib, dan juga menghalang kematian sel kanser akibat crizotinib. Yang kelihatan hanya berlaku untuk seorang-tokoferol, dan bukannya komponen vitamin E yang lain seperti y-tokoferol. Yang mengatakan, banyak vitamin E suplemen dan makanan tambahan vitamin lain yang mengandungi vitamin E sering mempunyai tocopherol sebagai bahan utama.
Kesan Sampingan Rawatan
Seperti banyak rawatan untuk kanser, ubat-ubatan seperti Xalkori mempunyai kesan sampingan. Syukurlah banyak dari ini adalah lebih ringan daripada pengalaman orang semasa kemoterapi tradisional. Gejala paling biasa yang dialami oleh orang-orang di Xalkori termasuk masalah visual, cirit-birit, loya, sesak nafas, dan ujian fungsi hati yang tidak normal. Kesan sampingan yang jarang tetapi parah yang telah diperhatikan ialah perkembangan penyakit paru-paru interstisial yang boleh membawa maut.
Masa depan
Gen fusion ALK adalah salah satu daripada banyak mutasi yang ada di sel-sel kanser paru-paru. Adalah diharapkan bahawa ini difahami dengan lebih baik, rawatan yang disasarkan baru akan menjadi tersedia yang tidak hanya dapat menangkal perlawanan tetapi sasaran keabnormalan lain (mutasi pemandu) dalam sel-sel kanser. Berhubung dengan crizotinib, ubat ini juga boleh membantu sesetengah orang yang tidak mempunyai gen gabungan ALK tetapi mempunyai gen tyrosine kinase yang tidak normal (seperti susunan semula ROS1 .)
Komen Akhir
Agar ubat-ubatan digunakan untuk mutasi sasaran seperti ALK, orang yang mempunyai kanser paru-paru mesti diuji untuk mutasi. Walaupun garis panduan mencadangkan ujian untuk semua orang dengan adenocarcinoma maju dan penggunaan teknologi ini semakin meningkat, masih terdapat banyak orang yang tidak pernah menawarkan ujian.
Terdapat beberapa sebab untuk ini. Satu adalah bahawa ini adalah kawasan perubatan yang sangat cepat berubah, dan tiada doktor boleh berada di atas setiap penemuan baru. Bertanya soalan. Lakukan sedikit penyelidikan (atau dapatkan rakan atau orang yang dikasihi untuk menyelidik tumor anda.) Pertimbangkan untuk mendapatkan pendapat kedua di pusat kanser yang melihat sejumlah besar pesakit kanser paru-paru.
- Cara Pilih Pusat Rawatan Kanser Paru-paru
- Langkah Pertama Apabila Anda Baru Dikesan dengan Kanser Paru-paru
- Bagaimana Mempromosi Diri Sendiri dengan Kanser
Kebimbangan lain ialah kos. Ubat-ubatan baru yang mensasarkan keabnormalan dalam sel-sel kanser sering datang dengan tag harga yang curam. Tetapi ada pilihan yang tersedia. Bagi mereka yang tidak mempunyai insurans, terdapat program kerajaan dan swasta yang boleh membantu. Bagi mereka yang mempunyai insurans, program bantuan copay boleh membantu membiayai kos. Dalam sesetengah kes, pengeluar dadah mungkin dapat membekalkan ubat-ubatan dengan kos yang dikurangkan. Dan yang penting, sebagai peserta dalam percubaan klinikal , ubat-ubatan, serta lawatan pejabat, sering diberikan percuma.
Sebagai nota akhir, tidak kira berapa banyak yang anda pelajari dari pasukan perubatan anda, tidak ada apa-apa seperti pendengaran dari orang-orang yang sebenarnya berada di sana dan menerima rawatan yang mungkin anda terima. Semak kumpulan sokongan untuk orang yang mempunyai kanser paru-paru dan tanyakan jika orang lain mempunyai mutasi ALK. Sesetengah organisasi seperti LUNGevity mempunyai perkhidmatan yang sepadan (LUNGevity LifeLine) di mana mereka juga dapat memadankan anda dengan seseorang yang mempunyai kanser paru-paru yang mempunyai jenis dan peringkat tumor yang serupa.
> Sumber:
> Persatuan Amerika untuk Penyelidikan Kanser. Penemuan Baru Pintu Terbuka Untuk Strategi Rawatan Kanser Paru-paru Rasional. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Rawatan Kanser Paru-paru Bukan Kecil ALK-Positif. Arkib Patologi dan Perubatan Makmal . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 Fusion Gen mungkin didapati dalam Karsinoma Squamous Paru-paru. Jurnal Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Mekanisme rintangan kepada crizotinib pada pesakit dengan gen ALK disusun semula kanser paru-paru bukan sel kecil. Penyelidikan Kanser Klinikal . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Pengujian genetik molekul untuk adenocarcinomas paru-paru: pendekatan praktikal terhadap mutasi dan translocasi klinikal yang berkaitan. Jurnal Patologi Klinikal . 2013 Jun 25. (Epub menjelang cetakan).
> Forde, P., dan C. Rudin. Crizotinib dalam rawatan kanser paru-paru bukan sel kecil. Pendapat Pakar dalam Farmakoterapi . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Kanser paru-paru, dan terapi peribadi: Portent of the Future? . Jurnal Institut Kanser Kebangsaan . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Mekanisme rintangan crizotinib yang diperolehi dalam kanser paru-paru ALK yang disusun semula. Sains Perubatan Translational . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Dua Novel ALK Mutasi Menyelesaikan Rintangan yang Diperolehi kepada Generasi Seterusnya ALK Inhibitor Alectinib. Penyelidikan Kanser Klinikal . Dihancurkan OnlineFirst 16 September 2014.
> Kim, S. et al. Heterogenitas perubahan genetik yang berkaitan dengan rintangan crizotinib yang diperolehi dalam kanser paru-paru ALK. Jurnal Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Garis Panduan Ujian Molekul untuk Pemilihan Pesakit Kanser Paru-paru untuk EGFR dan ALK Tyrosine Kinase Inhibitors: Garis Panduan dari Patologi Patologi Amerika, Persatuan Antarabangsa untuk Kajian Kanser Paru-paru, dan Persatuan Patologi Molekul. Jurnal Diagnostik Molekul . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Keabnormalan gen yang luar biasa di kalangan pesakit muda dengan kanser paru-paru. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib untuk rawatan kanser paru-paru yang tidak disusun semula ALK: satu kisah kejayaan untuk meneruskan dalam dekad kedua terapi sasaran molekul dalam onkologi. Ahli onkologi . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., dan M. Krzakowski. Crizitinib dalam rawatan karsinoma paru-sel sel bukan kecil. Onkologi Kontemporari (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Analisis mutasi pemandu di pesakit bukan perokok wanita Asia dengan adenokarsinoma pulmonari. Biokimia dan Biofisiologi Sel . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib berbanding Kemoterapi dalam Advanced ALK-Positive Cancer. The New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Pusat Kanser Universiti Colorado. Kanser paru-paru ALK meningkatkan rintangan crizotinib - sekarang apa? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Komponen Utama Vitamin E, a-Tocopherol Menghalang Kegiatan Anti-Tumor Crizotinib Against Cells yang diubah oleh EML4-ALK. Jurnal Farmakologi Eropah . 2018 Feb 11. (Epub di hadapan cetakan).